Sensorforsterket insulinpumpeterapi ved nyoppstått diabetes etter transplantasjon (SAPT-NODAT)

Introduksjon: Nyoppstått diabetes etter transplantasjon (NODAT) er sterkt assosiert med postoperativ hyperglykemi, og redusert overlevelse for pasienter og transplantater. I vår nylige proof-of-concept kliniske studie (TIP) har vi vist at basal insulinbehandling umiddelbart etter transplantasjon reduserer hyperglykemi og reduserer forekomsten av NODAT ved å forbedre bukspyttkjertelens β-cellefunksjon. Som en konsekvens har en samarbeidende multisenterstudie om NODAT-forebygging ved bruk av basalinsulin blitt godkjent av National Institutes of Health (NIH), og vil begynne å rekruttere 380 pasienter ved 6 internasjonale transplantasjonssentre, inkludert Medical University of Vienna og University of Michigan i 2012. I tillegg til den NIH-sponsede studien, vil Wien SAPT-NODAT-studien teste hypotesene om at intensiv subkutan insulinbehandling med korttidsvirkende insulin, påført kontinuerlig gjennom en insulinpumpe i kombinasjon med en glukosesensor (SAPT), (i) forbedrer glykemisk kontroll, (ii) reduserer forekomsten av NODAT og prediabetes, og (iii) tilbyr ytterligere β-cellebeskyttelse, sammenlignet med standardbehandlingskontrollgruppen og basal insulinbehandlingsgruppen.

Metoder: Kombinering av den NIH-sponsede basalinsulinstudien og SAPT-NODAT-studien vil gi tre studiearmer, med 28 pasienter i hver arm, nemlig: [1] kontrollarmen, behandlet av standard-of-care; [2] basalinsulinarmen, hovedsakelig behandlet med middels virkende NPH-insulin (humaninsulin isofan, Humulin N, Eli Lilly); [3] SAPT-armen, behandlet med korttidsvirkende insulin (Insulin lispro, Humalog, Eli Lilly), påført kontinuerlig av SAPT-teknologi. Voksne pasienter med fravær av diabetes vil bli randomisert før nyretransplantasjon og stratifisert av avdød donor eller levende donor, hvis de er i stand til å forstå studien og er villige til å gi informert skriftlig samtykke for alle tre studiearmene. Pasienter vil motta standard trippel immunsuppressive medisiner (to ganger daglig takrolimus, mykofenolatmofetil eller mykofenolisk natrium og steroider) med forhåndsdefinerte takrolimusmål og steroiddoser. Algoritmen for insulinadministrasjon er designet for å ta høyde for den fremtredende kveldstoppen av hyperglykemi observert i vår forrige TIP-studie. Det primære endepunktet er HbA1c (i rel.%), etter 3 måneder, og overlegenhet vil bli antatt dersom en statistisk signifikant forskjell mellom SAPT-behandlingsgruppen versus standard-of-care kontrollgruppen kan bestemmes av tosidige Students t-test. Sekundære endepunkter vil bli sammenlignet mellom alle tre gruppene og vil inkludere hypoglykemiske hendelser, glykemisk variabilitet, 2 timers glukose ≥200 mg/dL (ved oral glukosetoleransetest [OGTT] for å bestemme prevalens av diabetes, prediabetes og normal glukosetoleranse), betacellefunksjon og insulinfølsomhet avledet fra OGTT, serumkreatinin, livskvalitetsmål, pasient- og graftoverlevelse. Alle sekundære endepunktssammenligninger basert på OGTT vil bli gjort henholdsvis 6, 12 og 24 måneder etter nyretransplantasjon. Resultatet av 6-måneders OGTT vil bli blindet for pasienter og etterforskere for å forhindre påfølgende behandlingsskjevhet.

Diskusjon: Basal insulinbehandling i vår tidligere proof-of-concept-studie kunne ikke forhindre at et høyt antall transplanterte pasienter viste åpenbar prediabetes (svekket glukosetoleranse) etter 3, 6 og 12 måneder, sannsynligvis på grunnlag av at hyperglykemi ble forbedret, men langt fra å bli aggressivt behandlet hos pasienter som får basal insulin. Prediabetes er imidlertid en uavhengig prediktor for dødelighet av alle årsaker hos pasienter etter nyretransplantasjon, og derfor ikke bare en forvarsel om åpenbar diabetes mellitus, men heller en høyrisikotilstand i seg selv. Bruk av HbA1c som primært endepunkt etter tre måneder er diskutabelt, men nødvendig for å avgjøre om SAPT-teknologi kan føre til en klinisk meningsfull forbedring av total glukosekontroll. Spesifikt, i vår forrige studie (TIP), observerte vi en intra-individuell økning i HbA1c (0,5±0,7 rel.%) fra baseline til 3 måneder, til tross for basal insulinbehandling. Hvis den intra-individuelle økningen i SAPT-armen vil forbli under denne verdien, kan SAPT-teknologi anses å være en klinisk meningsfull forbedring. SAPT-NODAT-studien, foruten å holde løftet om å forbedre den glykemiske kontrollen ytterligere, og dermed redusere diabetes, prediabetes og muligens kardiovaskulære hendelser etter transplantasjon, kan sikre at det nåværende teamet av etterforskere fortsetter å ta ledelsen i post-transplantasjonsinsulinadministrasjonen, som er i ferd med å dukke opp. som et sentralt fokus i NODAT-forebygging og kan snart nå bredere klinisk anvendelse.

(Studiegodkjenning: EK-Nr. 10/2012)