Sensor-Augmented insulinepomptherapie bij nieuw ontstane diabetes na transplantatie (SAPT-NODAT)

Introductie: New-onset diabetes after transplantation (NODAT) wordt sterk geassocieerd met postoperatieve hyperglykemie en verminderde patiënt- en transplantaatoverleving. In onze recente proof-of-concept klinische studie (TIP) hebben we aangetoond dat basale insulinetherapie onmiddellijk na transplantatie hyperglycemie vermindert en de prevalentie van NODAT vermindert door de β-celfunctie van de pancreas te verbeteren. Als gevolg hiervan is een gezamenlijk onderzoek in meerdere centra naar NODAT-preventie met behulp van basale insuline goedgekeurd door de National Institutes of Health (NIH). 2012. Naast de door de NIH gesponsorde studie zal de Weense SAPT-NODAT-studie de hypothesen testen dat intensieve subcutane insulinebehandeling met kortwerkende insuline, continu toegepast via een insulinepomp in combinatie met een glucosesensor (SAPT), (i) de bloedsuikerspiegel verbetert controle, (ii) vermindert de prevalentie van NODAT en prediabetes, en (iii) biedt verdere β-celbescherming, in vergelijking met de standaardzorgcontrolegroep en de basale insulinebehandelingsgroep.

Methoden: De combinatie van de door de NIH gesponsorde basale insulinestudie en de SAPT-NODAT-studie levert drie onderzoeksarmen op, met 28 patiënten in elke arm, namelijk: [1] de controlearm, behandeld volgens standaardzorg; [2] de basale insuline-arm, voornamelijk behandeld met middellangwerkende NPH-insuline (humane insuline-isofaan, Humulin N, Eli Lilly); [3] de SAPT-arm, behandeld met kortwerkende insuline (Insuline lispro, Humalog, Eli Lilly), continu toegepast door SAPT-technologie. Volwassen patiënten zonder diabetes worden voorafgaand aan niertransplantatie gerandomiseerd en gestratificeerd op overleden donor of levende donor, als ze in staat zijn het onderzoek te begrijpen en bereid zijn geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven voor alle drie de onderzoeksarmen. Patiënten krijgen standaard drievoudige immunosuppressiva (tweemaal daags tacrolimus, mycofenolaatmofetil of mycofenolnatrium en steroïden) met vooraf gedefinieerde tacrolimusdoelen en steroïdedoses. Het algoritme voor insulinetoediening is ontworpen om rekening te houden met de prominente avondpiek van hyperglykemie die werd waargenomen in onze vorige TIP-studie. Het primaire eindpunt is HbA1c (in rel.%), na 3 maanden, en superioriteit zal worden aangenomen als een statistisch significant verschil tussen de SAPT-behandelingsgroep versus de standaardbehandelingscontrolegroep kan worden bepaald, door middel van tweezijdige Student's t-toets. Secundaire eindpunten zullen worden vergeleken tussen alle drie de groepen en omvatten hypoglykemische gebeurtenissen, glykemische variabiliteit, 2 uur glucose ≥200 mg/dL (door orale glucosetolerantietest [OGTT] om de prevalentie van diabetes, prediabetes en normale glucosetolerantie te bepalen), bètacelfunctie en insulinegevoeligheid afgeleid van OGTT, serumcreatinine, metingen van kwaliteit van leven, patiënt- en transplantaatoverleving. Alle secundaire eindpuntvergelijkingen op basis van OGTT's zullen respectievelijk 6, 12 en 24 maanden na niertransplantatie worden gemaakt. Het resultaat van de OGTT van 6 maanden zal worden geblindeerd voor patiënten en onderzoekers om latere behandelingsbias te voorkomen.

Discussie: Basale insulinebehandeling in ons vorige proof-of-concept-onderzoek kon niet voorkomen dat een groot aantal transplantatiepatiënten openlijke prediabetes (verminderde glucosetolerantie) vertoonde na 3, 6 en 12 maanden, waarschijnlijk omdat de hyperglykemie was verbeterd, maar veel van agressieve behandeling bij patiënten die basale insuline krijgen. Prediabetes is echter een onafhankelijke voorspeller van sterfte door alle oorzaken bij patiënten na niertransplantatie, en daarom niet alleen een voorbode van openlijke diabetes mellitus, maar eerder een risicovolle aandoening op zich. Het gebruik van HbA1c als primair eindpunt na drie maanden is discutabel, maar noodzakelijk om te bepalen of SAPT-technologie kan leiden tot een klinisch betekenisvolle verbetering van de algehele glucoseregulatie. Concreet zagen we in onze vorige studie (TIP) een intra-individuele stijging van HbA1c (0,5 ± 0,7 rel.%) van baseline tot 3 maanden, ondanks basale insulinebehandeling. Als de intra-individuele stijging in de SAPT-arm onder die waarde blijft, kan SAPT-technologie worden beschouwd als een klinisch relevante verbetering. De SAPT-NODAT-studie belooft niet alleen de glykemische controle verder te verbeteren, waardoor diabetes, prediabetes en mogelijk cardiovasculaire gebeurtenissen na transplantatie worden verminderd, maar kan er ook voor zorgen dat het huidige team van onderzoekers het voortouw blijft nemen bij de insulinetoediening na transplantatie, die in opkomst is als een centrale focus in NODAT-preventie en kan binnenkort een bredere klinische toepassing krijgen.

(Studiegoedkeuring: EK-Nr. 10/2012)