Sensor-Augmented Insulin-Pumpe Therapy ved nyopstået diabetes efter transplantation (SAPT-NODAT)

Introduktion: Nyopstået diabetes efter transplantation (NODAT) er stærkt forbundet med postoperativ hyperglykæmi og reduceret patient- såvel som graftoverlevelse. I vores seneste proof-of-concept kliniske forsøg (TIP) har vi vist, at basal insulinbehandling umiddelbart efter transplantation nedsætter hyperglykæmi og reducerer forekomsten af ​​NODAT ved at forbedre pancreas β-cellefunktion. Som følge heraf er et samarbejdende multicenterstudie om NODAT-forebyggelse ved brug af basal insulin blevet godkendt af National Institutes of Health (NIH), og vil begynde at rekruttere 380 patienter på 6 internationale transplantationscentre, herunder Medical University of Vienna og University of Michigan i 2012. Ud over det NIH-sponsorerede forsøg vil Wien SAPT-NODAT-studiet teste hypoteserne om, at intensiv subkutan insulinbehandling med korttidsvirkende insulin, påført kontinuerligt gennem en insulinpumpe i kombination med en glukosesensor (SAPT), (i) forbedrer den glykæmiske kontrol, (ii) reducerer prævalensen af ​​NODAT og prædiabetes, og (iii) tilbyder yderligere β-cellebeskyttelse sammenlignet med kontrolgruppen med standardbehandling og den basale insulinbehandlingsgruppe.

Metoder: Kombination af det NIH-sponsorerede basalinsulinstudie og SAPT-NODAT-studiet vil give tre studiearme med 28 patienter i hver arm, nemlig: [1] kontrolarmen, behandlet af standard-of-care; [2] basalinsulinarmen, overvejende behandlet med middelvirkende NPH-insulin (human insulin isophan, Humulin N, Eli Lilly); [3] SAPT-armen, behandlet med korttidsvirkende insulin (Insulin lispro, Humalog, Eli Lilly), påført kontinuerligt med SAPT-teknologi. Voksne patienter med fravær af diabetes vil blive randomiseret før nyretransplantation og stratificeret af afdød donor eller levende donor, hvis de er i stand til at forstå undersøgelsen og er villige til at give informeret skriftligt samtykke til alle tre undersøgelsesarme. Patienter vil modtage standard tredobbelt immunsuppressiv medicin (to gange dagligt tacrolimus, mycophenolatmofetil eller mycophenolisk natrium og steroider) med foruddefinerede tacrolimus-mål og steroiddoser. Algoritmen for insulinadministration er designet til at tage højde for den fremtrædende aftentop af hyperglykæmi, der blev observeret i vores tidligere TIP-studie. Det primære endepunkt er HbA1c (i rel.%), efter 3 måneder, og overlegenhed vil blive antaget, hvis en statistisk signifikant forskel mellem SAPT-behandlingsgruppen versus standard-of-care kontrolgruppen kan bestemmes ved hjælp af tosidede Students t-test. Sekundære endepunkter vil blive sammenlignet mellem alle tre grupper og vil omfatte hypoglykæmiske hændelser, glykæmisk variabilitet, 2 timers glukose ≥200 mg/dL (ved oral glukosetolerancetest [OGTT] for at bestemme prævalensen af ​​diabetes, prædiabetes og normal glukosetolerance), betacellefunktion og insulinfølsomhed afledt af OGTT, serumkreatinin, livskvalitetsmål, patient- og transplantatoverlevelse. Alle sekundære endpoint-sammenligninger baseret på OGTT'er vil blive foretaget henholdsvis 6, 12 og 24 måneder efter nyretransplantation. Resultatet af den 6-måneders OGTT vil blive blindet for patienter og efterforskere for at forhindre efterfølgende behandlingsbias.

Diskussion: Basal insulinbehandling i vores tidligere proof-of-concept-studie kunne ikke forhindre et højt antal transplantationspatienter, der udviste åbenlys prædiabetes (forringet glukosetolerance) efter 3, 6 og 12 måneder, sandsynligvis på baggrund af, at hyperglykæmi var forbedret, men langt fra at blive aggressivt behandlet hos patienter, der får basal insulin. Prædiabetes er imidlertid en uafhængig prædiktor for dødelighed af alle årsager hos patienter efter nyretransplantation, og derfor ikke kun en varsel om åbenlys diabetes mellitus, men snarere en højrisikotilstand i sig selv. Brugen af ​​HbA1c som primært endepunkt efter tre måneder er diskutabel, men nødvendig for at afgøre, om SAPT-teknologi kan føre til en klinisk meningsfuld forbedring af den samlede glukosekontrol. Specifikt i vores tidligere undersøgelse (TIP) observerede vi en intra-individuel stigning i HbA1c (0,5±0,7 rel.%) fra baseline til 3 måneder på trods af basal insulinbehandling. Hvis den intra-individuelle stigning i SAPT-armen forbliver under denne værdi, kan SAPT-teknologi anses for at være en klinisk meningsfuld forbedring. SAPT-NODAT-undersøgelsen, udover at give løfte om yderligere at forbedre den glykæmiske kontrol og derved reducere diabetes, prædiabetes og muligvis kardiovaskulære hændelser efter transplantation, kan sikre, at det nuværende team af efterforskere fortsætter med at tage føringen i post-transplantations insulinadministration, som er ved at dukke op. som et centralt fokus i NODAT-forebyggelse og kan snart nå bredere klinisk anvendelse.

(Studiegodkendelse: EK-Nr. 10/2012)