Terapia con microinfusore per insulina aumentata dal sensore nel diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto (SAPT-NODAT)

Introduzione: Il diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto (NODAT) è fortemente associato all'iperglicemia postoperatoria e alla ridotta sopravvivenza del paziente e del trapianto. Nel nostro recente studio clinico proof-of-concept (TIP), abbiamo dimostrato che la terapia insulinica basale post-trapianto immediata riduce l'iperglicemia e riduce la prevalenza di NODAT migliorando la funzione delle cellule beta pancreatiche. Di conseguenza, uno studio collaborativo multicentrico sulla prevenzione del NODAT utilizzando l'insulina basale è stato approvato dal National Institutes of Health (NIH) e inizierà a reclutare 380 pazienti in 6 centri di trapianto internazionali, tra cui l'Università medica di Vienna e l'Università del Michigan in 2012. Oltre allo studio sponsorizzato dal NIH, lo studio SAPT-NODAT di Vienna testerà le ipotesi secondo cui il trattamento insulinico sottocutaneo intensivo con insulina a breve durata d'azione, applicato continuamente attraverso una pompa per insulina in combinazione con un sensore di glucosio (SAPT), (i) migliora la glicemia controllo, (ii) riduce la prevalenza di NODAT e prediabete e (iii) offre un'ulteriore protezione delle cellule beta, rispetto al gruppo di controllo standard di cura e al gruppo di trattamento con insulina basale.

Metodi: la combinazione dello studio sull'insulina basale sponsorizzato dall'NIH e dello studio SAPT-NODAT produrrà tre bracci dello studio, con 28 pazienti in ciascun braccio, vale a dire: [1] il braccio di controllo, trattato secondo lo standard di cura; [2] il braccio dell'insulina basale, trattato prevalentemente con insulina NPH ad azione intermedia (insulina umana isofano, Humulin N, Eli Lilly); [3] il braccio SAPT, trattato con insulina a breve durata d'azione (Insulin lispro, Humalog, Eli Lilly), applicata in continuo dalla tecnologia SAPT. I pazienti adulti con assenza di diabete saranno randomizzati prima del trapianto renale e stratificati per donatore deceduto o donatore vivente, se sono in grado di comprendere lo studio e sono disposti a dare il consenso scritto informato per tutti e tre i bracci dello studio. I pazienti riceveranno tripli farmaci immunosoppressivi standard (tacrolimus due volte al giorno, micofenolato mofetile o sodio micofenolico e steroidi) con obiettivi predefiniti di tacrolimus e dosi di steroidi. L'algoritmo per la somministrazione di insulina è progettato per tenere conto del picco serale di iperglicemia osservato nel nostro precedente studio TIP. L'endpoint primario è l'HbA1c (in rel.%), a 3 mesi, e si presumerà la superiorità se sarà possibile determinare una differenza statisticamente significativa tra il gruppo di trattamento SAPT rispetto al gruppo di controllo standard di cura, mediante test di Student a due code test t. Gli endpoint secondari saranno confrontati tra tutti e tre i gruppi e includeranno eventi ipoglicemici, variabilità glicemica, glucosio 2h ≥200 mg/dL (mediante test di tolleranza al glucosio orale [OGTT] per determinare la prevalenza di diabete, prediabete e normale tolleranza al glucosio), funzione delle cellule beta e la sensibilità all'insulina derivata da OGTT, creatinina sierica, misure della qualità della vita, sopravvivenza del paziente e del trapianto. Tutti i confronti degli endpoint secondari basati sugli OGTT verranno effettuati rispettivamente a 6, 12 e 24 mesi dopo il trapianto di rene. Il risultato dell'OGTT di 6 mesi sarà cieco a pazienti e ricercatori per prevenire successivi bias di trattamento.

Discussione: il trattamento con insulina basale nel nostro precedente studio proof-of-concept non è riuscito a prevenire un elevato numero di pazienti trapiantati che mostravano prediabete palese (ridotta tolleranza al glucosio) a 3, 6 e 12 mesi, probabilmente sulla base del fatto che l'iperglicemia era migliorata, ma di gran lunga dall'essere trattati in modo aggressivo nei pazienti che ricevono insulina basale. Il prediabete, tuttavia, è un predittore indipendente di mortalità per tutte le cause nei pazienti dopo trapianto renale, e quindi non solo un presagio di diabete mellito conclamato, ma piuttosto una condizione ad alto rischio di per sé. L'uso di HbA1c come endpoint primario a tre mesi è discutibile, ma necessario per determinare se la tecnologia SAPT possa portare a un miglioramento clinicamente significativo del controllo globale del glucosio. In particolare, nel nostro studio precedente (TIP), abbiamo osservato un aumento intra-individuale di HbA1c (0,5±0,7 rel.%) dal basale a 3 mesi, nonostante il trattamento con insulina basale. Se l'aumento intra-individuale nel braccio SAPT rimarrà al di sotto di tale valore, la tecnologia SAPT potrebbe essere considerata un miglioramento clinicamente significativo. Lo studio SAPT-NODAT, oltre a mantenere la promessa di migliorare ulteriormente il controllo glicemico, riducendo così il diabete, il prediabete e possibilmente gli eventi cardiovascolari dopo il trapianto, può garantire che l'attuale team di ricercatori continui ad assumere un ruolo guida nella somministrazione di insulina post-trapianto, che sta emergendo come focus centrale nella prevenzione del NODAT e potrebbe presto raggiungere un'applicazione clinica più ampia.

(Approvazione dello studio: EK-Nr. 10/2012)