Terapia pompą insulinową wspomagana czujnikiem w nowo rozpoznanej cukrzycy po przeszczepie (SAPT-NODAT)

Wprowadzenie: Nowo rozpoznana cukrzyca po transplantacji (NODAT) jest silnie związana z hiperglikemią pooperacyjną oraz zmniejszoną przeżywalnością pacjenta i przeszczepu. W naszym niedawnym badaniu klinicznym potwierdzającym koncepcję (TIP) wykazaliśmy, że podstawowa terapia insulinowa natychmiast po przeszczepie zmniejsza hiperglikemię i zmniejsza częstość występowania NODAT poprzez poprawę funkcji komórek β trzustki. W rezultacie wspólne wieloośrodkowe badanie dotyczące zapobiegania NODAT za pomocą insuliny bazowej zostało zatwierdzone przez National Institutes of Health (NIH) i rozpocznie się rekrutacja 380 pacjentów w 6 międzynarodowych ośrodkach transplantacyjnych, w tym na Uniwersytecie Medycznym w Wiedniu i Uniwersytecie Michigan w 2012. Oprócz badania sponsorowanego przez NIH, wiedeńskie badanie SAPT-NODAT sprawdzi hipotezy, że intensywne podskórne leczenie insuliną krótkodziałającą, podawane w sposób ciągły przez pompę insulinową w połączeniu z czujnikiem glukozy (SAPT), (i) poprawia glikemię kontrola, (ii) zmniejsza częstość występowania NODAT i stanu przedcukrzycowego oraz (iii) zapewnia dalszą ochronę komórek β w porównaniu z grupą kontrolną o standardowej opiece i grupą leczoną insuliną bazową.

Metody: Połączenie sponsorowanego przez NIH badania insuliny bazowej i badania SAPT-NODAT dałoby trzy ramiona badania, z 28 pacjentami w każdym ramieniu, a mianowicie: [1] ramię kontrolne, leczone według standardowej opieki; [2] ramię insuliny bazowej, leczone głównie insuliną NPH o pośrednim czasie działania (izofanowa insulina ludzka, Humulin N, Eli Lilly); [3] ramię SAPT, leczone insuliną krótkodziałającą (Insulin lispro, Humalog, Eli Lilly), podawane w sposób ciągły za pomocą technologii SAPT. Dorośli pacjenci bez cukrzycy zostaną zrandomizowani przed przeszczepieniem nerki i podzieleni według zmarłego dawcy lub żywego dawcy, jeśli są w stanie zrozumieć badanie i wyrażą świadomą pisemną zgodę na wszystkie trzy ramiona badania. Pacjenci będą otrzymywać standardowe potrójne leki immunosupresyjne (takrolimus dwa razy dziennie, mykofenolan mofetylu lub sól sodowa mykofenolu i steroidy) z ustalonymi celami takrolimusu i dawkami steroidów. Algorytm podawania insuliny został zaprojektowany w celu uwzględnienia wyraźnego wieczornego szczytu hiperglikemii obserwowanego w naszym poprzednim badaniu TIP. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest HbA1c (w względnych%) po 3 miesiącach, a wyższość zostanie przyjęta, jeśli można określić statystycznie istotną różnicę między grupą leczoną SAPT a grupą kontrolną standardowej opieki, za pomocą dwustronnego testu Studenta test t. Drugorzędowe punkty końcowe zostaną porównane między wszystkimi trzema grupami i będą obejmowały epizody hipoglikemii, zmienność glikemii, stężenie glukozy ≥200 mg/dl po 2 godz. oraz wrażliwość na insulinę na podstawie OGTT, kreatyniny w surowicy, pomiarów jakości życia, przeżycia pacjenta i przeszczepu. Wszystkie porównania drugorzędowych punktów końcowych oparte na OGTT zostaną przeprowadzone odpowiednio po 6, 12 i 24 miesiącach po przeszczepie nerki. Wynik 6-miesięcznego OGTT będzie zaślepiony dla pacjentów i badaczy, aby zapobiec późniejszym stronniczości leczenia.

Dyskusja: Leczenie insuliną bazową w naszym poprzednim badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji nie mogło zapobiec dużej liczbie pacjentów po przeszczepach wykazujących jawny stan przedcukrzycowy (upośledzona tolerancja glukozy) po 3, 6 i 12 miesiącach, prawdopodobnie na podstawie poprawy hiperglikemii, ale znacznie przed agresywnym leczeniem u pacjentów otrzymujących insulinę bazową. Stan przedcukrzycowy jest jednak niezależnym predyktorem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, a zatem nie tylko zwiastunem jawnej cukrzycy, ale raczej stanem wysokiego ryzyka per se. Stosowanie HbA1c jako pierwszorzędowego punktu końcowego po trzech miesiącach jest dyskusyjne, ale konieczne do ustalenia, czy technologia SAPT może prowadzić do klinicznie znaczącej poprawy ogólnej kontroli glikemii. Konkretnie, w naszym poprzednim badaniu (TIP) zaobserwowaliśmy wewnątrzosobniczy wzrost HbA1c (0,5 ± 0,7 rel.%) od wartości wyjściowej do 3 miesięcy, pomimo leczenia bazalną insuliną. Jeśli wewnątrzosobniczy wzrost w ramieniu SAPT pozostanie poniżej tej wartości, technologię SAPT można uznać za klinicznie istotną poprawę. Badanie SAPT-NODAT, oprócz obietnicy dalszej poprawy kontroli glikemii, a tym samym zmniejszenia cukrzycy, stanu przedcukrzycowego i prawdopodobnie incydentów sercowo-naczyniowych po transplantacji, może zapewnić, że obecny zespół badaczy nadal obejmie wiodącą rolę w podawaniu insuliny po przeszczepie, co pojawia się jako centralny punkt w zapobieganiu NODAT i może wkrótce znaleźć szersze zastosowanie kliniczne.

(Zatwierdzenie badania: EK-Nr. 10/2012)