Terapia com Bomba de Insulina Aumentada por Sensor em Diabetes Inicial Após Transplante (SAPT-NODAT)

Introdução: O diabetes pós-transplante de início recente (NODAT) está fortemente associado à hiperglicemia pós-operatória e reduz a sobrevida do paciente e do enxerto. Em nosso recente ensaio clínico de prova de conceito (TIP), mostramos que a terapia basal com insulina pós-transplante imediata diminui a hiperglicemia e reduz a prevalência de NODAT melhorando a função das células β pancreáticas. Em consequência, um estudo multicêntrico colaborativo sobre prevenção de NODAT usando insulina basal foi aprovado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e começará a recrutar 380 pacientes em 6 centros internacionais de transplante, incluindo a Medical University of Vienna e a University of Michigan em 2012. Além do estudo patrocinado pelo NIH, o estudo SAPT-NODAT de Viena testará as hipóteses de que o tratamento intensivo com insulina subcutânea com insulina de ação curta, aplicada continuamente através de uma bomba de insulina em combinação com um sensor de glicose (SAPT), (i) melhora a glicemia controle, (ii) reduz a prevalência de NODAT e pré-diabetes, e (iii) oferece maior proteção das células β, em comparação com o grupo de controle padrão de tratamento e o grupo de tratamento com insulina basal.

Métodos: Combinar o estudo de insulina basal patrocinado pelo NIH e o estudo SAPT-NODAT resultará em três braços de estudo, com 28 pacientes em cada braço, a saber: [1] o braço de controle, tratado pelo tratamento padrão; [2] o braço de insulina basal, tratado predominantemente com insulina NPH de ação intermediária (insulina humana isofana, Humulin N, Eli Lilly); [3] o braço SAPT, tratado com insulina de ação curta (Insulin lispro, Humalog, Eli Lilly), aplicada continuamente pela tecnologia SAPT. Pacientes adultos com ausência de diabetes serão randomizados antes do transplante renal e estratificados por doador falecido ou doador vivo, se forem capazes de entender o estudo e estiverem dispostos a dar consentimento informado por escrito para todos os três braços do estudo. Os pacientes receberão medicamentos imunossupressores triplos padrão (tacrolimus duas vezes ao dia, micofenolato de mofetil ou micofenólico sódico e esteróides) com alvos predefinidos de tacrolimus e doses de esteróides. O algoritmo para administração de insulina é projetado para levar em consideração o pico noturno proeminente de hiperglicemia observado em nosso estudo TIP anterior. O endpoint primário é HbA1c (em rel.%), em 3 meses, e a superioridade será assumida se uma diferença estatisticamente significativa entre o grupo de tratamento SAPT versus o grupo de controle de tratamento padrão puder ser determinada, por Student bilateral teste t. Os desfechos secundários serão comparados entre os três grupos e incluirão eventos hipoglicêmicos, variabilidade glicêmica, glicose 2h ≥200 mg/dL (por teste oral de tolerância à glicose [OGTT] para determinar a prevalência de diabetes, pré-diabetes e tolerância normal à glicose), função das células beta e sensibilidade à insulina derivada de OGTT, creatinina sérica, medidas de qualidade de vida, sobrevida do paciente e do enxerto. Todas as comparações de desfecho secundário baseadas em OGTTs serão feitas 6, 12 e 24 meses após o transplante renal, respectivamente. O resultado do OGTT de 6 meses será cego para pacientes e investigadores para evitar viés de tratamento subsequente.

Discussão: O tratamento com insulina basal em nosso estudo anterior de prova de conceito não conseguiu prevenir um grande número de pacientes transplantados exibindo pré-diabetes evidente (tolerância à glicose prejudicada) aos 3, 6 e 12 meses, provavelmente com base na melhora da hiperglicemia, mas muito de serem tratados agressivamente em pacientes recebendo insulina basal. No entanto, o pré-diabetes é um preditor independente de mortalidade por todas as causas em pacientes após transplante renal e, portanto, não apenas um prenúncio de diabetes mellitus evidente, mas também uma condição de alto risco per se. O uso de HbA1c como desfecho primário em três meses é discutível, mas necessário para determinar se a tecnologia SAPT pode levar a uma melhora clinicamente significativa do controle geral da glicose. Especificamente, em nosso estudo anterior (TIP), observamos um aumento intraindividual na HbA1c (0,5±0,7 rel.%) desde o início até 3 meses, apesar do tratamento com insulina basal. Se o aumento intraindividual no braço SAPT permanecer abaixo desse valor, a tecnologia SAPT pode ser considerada uma melhoria clinicamente significativa. O estudo SAPT-NODAT, além de prometer melhorar ainda mais o controle glicêmico, reduzindo assim diabetes, pré-diabetes e possivelmente eventos cardiovasculares após o transplante, pode garantir que a atual equipe de pesquisadores continue a assumir a liderança na administração de insulina pós-transplante, que está surgindo como um foco central na prevenção de NODAT e pode em breve alcançar uma aplicação clínica mais ampla.

(Aprovação do estudo: EK-Nr. 10/2012)