Sensorgestützte Insulinpumpentherapie bei neu aufgetretenem Diabetes nach Transplantation (SAPT-NODAT)

Einleitung: Neu auftretender Diabetes nach Transplantation (NODAT) ist stark mit postoperativer Hyperglykämie und einer verringerten Patienten- und Transplantatüberlebensrate verbunden. In unserer jüngsten klinischen Proof-of-Concept-Studie (TIP) haben wir gezeigt, dass eine Basalinsulintherapie unmittelbar nach der Transplantation die Hyperglykämie verringert und die Prävalenz von NODAT verringert, indem sie die Funktion der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse verbessert. Infolgedessen wurde eine kollaborative multizentrische Studie zur NODAT-Prävention mit Basalinsulin von den National Institutes of Health (NIH) genehmigt und wird mit der Rekrutierung von 380 Patienten in 6 internationalen Transplantationszentren, darunter der Medizinischen Universität Wien und der University of Michigan, beginnen 2012. Zusätzlich zur vom NIH gesponserten Studie wird die Wiener SAPT-NODAT-Studie die Hypothesen testen, dass eine intensive subkutane Insulinbehandlung mit kurz wirkendem Insulin, kontinuierlich verabreicht über eine Insulinpumpe in Kombination mit einem Glukosesensor (SAPT), (i) den Blutzuckerspiegel verbessert Kontrolle, (ii) reduziert die Prävalenz von NODAT und Prädiabetes und (iii) bietet im Vergleich zur Standard-of-Care-Kontrollgruppe und der Basalinsulin-Behandlungsgruppe einen weiteren β-Zell-Schutz.

Methoden: Durch die Kombination der vom NIH gesponserten Basalinsulinstudie und der SAPT-NODAT-Studie ergeben sich drei Studienarme mit 28 Patienten in jedem Arm, nämlich: [1] der Kontrollarm, der nach Standardbehandlung behandelt wird; [2] der Basalinsulin-Arm, der überwiegend mit mittelwirksamem NPH-Insulin (Humaninsulin-Isophan, Humulin N, Eli Lilly) behandelt wird; [3] der SAPT-Arm, behandelt mit kurzwirksamem Insulin (Insulin lispro, Humalog, Eli Lilly), kontinuierlich angewendet durch die SAPT-Technologie. Erwachsene Patienten ohne Diabetes werden vor der Nierentransplantation randomisiert und nach verstorbenem oder lebendem Spender geschichtet, wenn sie in der Lage sind, die Studie zu verstehen und bereit sind, eine informierte schriftliche Einwilligung für alle drei Studienarme zu geben. Die Patienten erhalten standardmäßige dreifache immunsuppressive Medikamente (zweimal täglich Tacrolimus, Mycophenolatmofetil oder Mycophenol-Natrium und Steroide) mit vordefinierten Tacrolimus-Zielen und Steroiddosen. Der Algorithmus für die Insulinverabreichung ist so konzipiert, dass er den markanten abendlichen Höhepunkt der Hyperglykämie berücksichtigt, der in unserer vorherigen TIP-Studie beobachtet wurde. Der primäre Endpunkt ist HbA1c (in relativen Prozent) nach 3 Monaten, und eine Überlegenheit wird angenommen, wenn ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der SAPT-Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe mit Standardbehandlung durch zweiseitige Studien ermittelt werden kann T-Test. Sekundäre Endpunkte werden zwischen allen drei Gruppen verglichen und umfassen hypoglykämische Ereignisse, glykämische Variabilität, 2-Stunden-Glukose ≥200 mg/dl (mittels oralem Glukosetoleranztest [OGTT] zur Bestimmung der Prävalenz von Diabetes, Prädiabetes und normaler Glukosetoleranz) sowie Betazellfunktion und Insulinsensitivität, abgeleitet aus OGTT, Serumkreatinin, Lebensqualitätsmessungen, Patienten- und Transplantatüberleben. Alle sekundären Endpunktvergleiche, die auf OGTTs basieren, werden 6, 12 bzw. 24 Monate nach der Nierentransplantation durchgeführt. Das Ergebnis der 6-monatigen OGTT wird für Patienten und Prüfer nicht sichtbar sein, um eine spätere Behandlungsverzerrung zu verhindern.

Diskussion: Die Behandlung mit Basalinsulin in unserer vorherigen Proof-of-Concept-Studie konnte nicht verhindern, dass eine große Anzahl von Transplantationspatienten nach 3, 6 und 12 Monaten einen offensichtlichen Prädiabetes (beeinträchtigte Glukosetoleranz) aufwiesen, wahrscheinlich aufgrund einer Verbesserung der Hyperglykämie, aber bei weitem nicht von einer aggressiven Behandlung bei Patienten, die Basalinsulin erhalten. Prädiabetes ist jedoch ein unabhängiger Prädiktor für die Gesamtmortalität bei Patienten nach Nierentransplantation und daher nicht nur ein Vorbote eines manifesten Diabetes mellitus, sondern per se eine Hochrisikoerkrankung. Die Verwendung von HbA1c als primärer Endpunkt nach drei Monaten ist umstritten, aber notwendig, um festzustellen, ob die SAPT-Technologie zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der gesamten Glukosekontrolle führen kann. Konkret beobachteten wir in unserer vorherigen Studie (TIP) einen intraindividuellen Anstieg des HbA1c (0,5 ± 0,7 rel. %) vom Ausgangswert bis 3 Monate, trotz Basalinsulinbehandlung. Bleibt der intraindividuelle Anstieg im SAPT-Arm unter diesem Wert, könnte die SAPT-Technologie als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen werden. Die SAPT-NODAT-Studie verspricht nicht nur eine weitere Verbesserung der Blutzuckerkontrolle und damit eine Reduzierung von Diabetes, Prädiabetes und möglicherweise kardiovaskulären Ereignissen nach der Transplantation, sondern kann auch dafür sorgen, dass das derzeitige Forscherteam weiterhin die Führung bei der Insulinverabreichung nach der Transplantation übernimmt, die sich abzeichnet als zentraler Schwerpunkt in der NODAT-Prävention und könnte bald eine breitere klinische Anwendung finden.

(Studiengenehmigung: EK-Nr. 10/2012)