Hodnocení ubiquinolu na mitochondriální oxidační kapacitu u pacientů se statiny pomocí 31PMRS

Synopse: V našem chápání patogeneze a léčby myalgie související se statiny existují významné mezery. Data naznačují, že statiny blokují produkci CoQ10, základní složky v transportu elektronů během oxidativní fosforylace vedoucí k mitochondriální dysfunkci. Předběžné údaje naznačují, že doplňky stravy CoQ10 mohou zlepšit svalové symptomy spojené se statiny; chybí však korelace s plazmatickým CoQ10 a objektivní testy k posouzení myalgie související se statiny a odpovědi na léčbu.

Fosforová-31 magnetická rezonanční spektroskopie (31P-MRS) je jedinečná ve své schopnosti kontinuálně a neinvazivně studovat biochemické dráhy pro dodávku a využití energie ve svalu. Míra zotavení fosfokreatinu z kosterního svalstva (PCr) po cvičení je ověřeným indexem mitochondriální oxidační kapacity in vivo. V předběžné studii jsme měřili kinetiku zotavení PCr po cvičení pomocí 31P-MRS před a po zahájení léčby statiny a zjistili jsme, že návrat k metabolické rovnováze byl delší po 4 týdnech léčby statiny, což naznačuje poškození mitochondrií. i

Naší primární hypotézou je, že statiny narušují mitochondriální funkci kosterního svalstva a že suplementace ubichinolu bude blokovat zhoršení kinetiky obnovy PCR u pacientů užívajících statiny. Navrhujeme pilotní studii, která rozšíří náš výzkum o zkoumání kinetiky zotavení PCR u 20 uživatelů statinů randomizovaných ve studii s paralelním ramenem buď k ubiquinolu nebo placebu po dobu 4 týdnů.

Tato studie bude zahrnovat 10 jedinců se statinovou myalgií s potvrzeným opětovným podáním statinů (5 přiřazeno do každé větve), kteří budou vybráni z probíhající klinické studie, ve které uživatelé statinů s podezřením na statinovou myalgii (na základě klinické anamnézy) podstoupí pozorované opětovné nasazení statiny k potvrzení statinové myalgie. Potvrzení opětovným podáním je důležité, protože pouze asi jedna třetina až polovina těch, kteří uvádějí klinickou anamnézu statinové myalgie, vykazuje statinovou myalgii, potvrzenou zlepšením příznaků po vysazení statinu a návratem příznaků při užívání pozorovaného statinu znovu vyzvat. ii

Náš tým je jedinečný v tom, že 1) prokázal proveditelnost provedení 31P-MRS studií u pacientů s hypercholesterolemií a 2) má přístup k jedincům, u kterých byla prokázána statinová myalgie na standardizovaném pozorovaném opětovném podání statinu. Věříme, že data získaná z této studie poskytnou kritická data potřebná pro podporu žádosti NIH pro plnohodnotnou klinickou studii zkoumající vztah mezi užíváním statinů, mírou zotavení PCr a terapií ubiquinolem.

Cíle:

1. o Cíl: Porovnat účinky ubiqunolu na kinetiku zotavení PCr po cvičení.

   Předpokládáme, že uživatelé statinů randomizovaní na 300 mg ubichinolu dvakrát denně budou vykazovat kratší kinetiku zotavení PCr po cvičení ve srovnání s uživateli statinů randomizovanými k placebu.

2. o Cíle: Posoudit souvislost mezi plazmatickým CoQ10 a 1) kinetikou obnovy PCR po zátěži a 2) zánětlivými a vaskulárními biomarkery Předpokládáme, že nižší plazmatické koncentrace CoQ10 budou spojeny s delší kinetikou zotavení z PCR a nižšími zánětlivými/vaskulárními biomarkery.

Průzkumné cíle: V každé větvi se snažíme zahrnout 5 jedinců s dříve potvrzenou statinovou myalgií při opětovném podání statinů a prozkoumat rozdíly mezi uživateli statinů s a bez statinové myalgie. Budeme vyhodnocovat trendy, abychom posoudili, zda uživatelé statinů s dříve potvrzenou statinovou myalgií vykazují delší kinetiku zotavení PCr ve srovnání s uživateli statinů bez statinové myalgie.

Uspořádání studie: Pilotní randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie (před užitím statinu) porovnávající účinky ubichinolu na kinetiku zotavení PCR po zátěži po dobu 4 týdnů.

Pozadí a odůvodnění Statiny, inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou obecně bezpečné; avšak myalgie (např. bolest, křeče, bolestivost svalů a/nebo slabost) se vyskytuje asi u 5 % uživatelů iii,iv a může vážně ovlivnit kvalitu života a dodržování statinových léků. Dále neexistuje žádná objektivní, neinvazivní metoda pro hodnocení a sledování mírných až středně těžkých svalových příznaků, které jsou nejčastější a často se vyskytují bez významné elevace svalového enzymu „CK“. Svalová biopsie se používá k hodnocení těžké myopatie a byla použita k hodnocení statinové myalgie bez zvýšení CK, ale je invazivní, bolestivá a poskytuje pouze jedno měření v časovém bodě.

Na rozdíl od invazivní svalové biopsie je 31P-MRS neinvazivní a ověřená technika, která byla aplikována ke studiu metabolických procesů v kosterním svalu u mnoha svalových aplikací a onemocnění.v,vi Míra zotavení PCR po cvičení je uznávaným zlatým standardem pro měření mitochondriální funkce.

Navrhujeme aplikovat 31P-MRS na důležitý problém myalgie související se statiny k měření míry zotavení PCr po cvičení u uživatelů statinů před a po léčbě statiny (se současnou randomizací na ubichinol nebo placebo). Nakonec se domníváme, že tato práce by mohla mít důležitý dopad na péči a léčbu pacientů se statinovou myalgií tím, že 1) objasní vztah mezi svalovými symptomy a mitochondriální funkcí prostřednictvím kvantifikovatelného, ​​ověřeného a neinvazivního biochemického indexu a 2) stanovením účinky doplňkového ubiquinolu na mitochondriální funkce a svalové vedlejší účinky u uživatelů statinů.

Metody Budeme měřit rychlost resyntézy PCr (časová konstanta zotavení PCr) podle řízeného cvičebního protokolu, který nabere svaly na bérci. Svalové symptomy vyhodnotíme pomocí standardizovaného dotazníku a změříme svalovou sílu pomocí ergometru, který byl navržen tak, aby vyvíjel řízený proměnný tlak na nožní pedál prostřednictvím pneumatického válce. Základní měření provedeme poté, co účastníci vysadili statiny a doplňky CoQ10 (pokud jsou použitelné) po dobu alespoň 2 týdnů. Navíc u pacientů se statinovou myalgií dojde ke zlepšení příznaků před tím, než budou přijata základní opatření. Po základním testování bude účastníkům po dobu 4 týdnů podávána léčba statiny+ubichinol nebo léčba statiny+placebo. Opakovaná měření budou provedena po 4 týdnech, aby se porovnaly účinky statinů+placeba versus statin+ubichinol na resyntézu PCr. Primárním výsledkem této studie bude časová konstanta zotavení PCR. Měření zotavení PCR po cvičení budou prováděna v našem výzkumném zařízení MRI pomocí našeho specializovaného 3T výzkumného MR skeneru. Posouzení bezpečnostních výsledků (CK, AST, ALT) a fyziologických parametrů (TK, HR, změřená výška a hmotnost) a krevní měření lipidů a biomarkerů (CRP, IL-6, TNF-α, E-selektin, VCAM- 1, ICAM-1) budou odebrány na místě a analyzovány v základní laboratoři Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC). Analýza redukovaného a oxidovaného plazmového CoQ10 bude provedena v kvalifikované externí laboratoři se silnými zkušenostmi s používáním ověřených metod.

Analýza dat Statistická analýza: Každý subjekt bude mít koncentraci PCr shromážděnou v následujících 2 časových bodech: před statinem (ti) a po 4 týdnech statinové terapie (s ubiquinolem nebo placebem) (t2). V každém z těchto časových bodů se shromáždí série měření koncentrace PCR. U každého subjektu odhadneme tento parametr pomocí metody odhadu maximální věrohodnosti. Získáme tak bodový odhad a standardní chybu pro parametr časové konstanty pro každý subjekt v každém z časových bodů. Vypočteme relativní procentuální změnu od výchozí hodnoty k časovým bodům po statinu (ubichinol vs. placebo) a lineární model smíšených účinků, abychom získali odhad relativní změny od výchozí hodnoty a relativní změny mezi časovým bodem po statinu. Model lineárních smíšených efektů se strukturou složené symetrie pro matici rozptylu a kovariance relativních změn v rámci PCr v rámci subjektu od výchozí hodnoty bere v úvahu korelaci v rámci subjektu. Odhad lineárního modelu smíšených efektů bude proveden metodou omezené maximální věrohodnosti. Časová konstanta zotavení PCr bude vypočítána pomocí monoexponenciálního proložení PCr versus čas, počínaje dokončením cvičení a bude porovnána mezi skupinami.

Budou provedeny další analýzy za účelem posouzení souvislostí mezi plazmatickými CoQ10 (upraveno o LDL) a PCr daty, zánětlivými a vaskulárními biomarkery, měřenou svalovou silou (ve všech) a hlášenými symptomy (mezi těmi se statinovou myalgií).