Utvärdering av Ubiquinol på mitokondriell oxidativ kapacitet hos statinpatienter som använder 31PMRS

Sammanfattning: Det finns viktiga luckor i vår förståelse av patogenesen och hanteringen av statinassocierad myalgi. Data tyder på att statiner blockerar produktionen av CoQ10, en viktig komponent i elektrontransport under oxidativ fosforylering som leder till mitokondriell dysfunktion. Preliminära data tyder på att CoQ10 kosttillskott kan förbättra statinrelaterade muskelsymtom; dock saknas korrelation med plasma CoQ10 och objektiva tester för att bedöma statin-associerad myalgi och svar på behandling.

Fosfor-31 magnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS) är unik i sin förmåga att studera, kontinuerligt och icke-invasivt, de biokemiska vägarna för tillförsel och utnyttjande av energi i muskler. Återhämtningshastigheten för skelettmuskelfosfokreatin (PCr) efter träning är ett validerat index för mitokondriell oxidativ kapacitet in vivo. I en preliminär studie mätte vi PCr-återhämtningskinetiken efter träning, med 31P-MRS före och efter start av statinbehandling och fann att återgången till metabolisk jämvikt var längre efter 4 veckors statinbehandling, vilket tyder på mitokondriell försämring. i

Det är vår primära hypotes att statinläkemedel försämrar skelettmuskulaturens mitokondriella funktion och att ubiquinoltillskott kommer att blockera försämring av PCr-återvinningskinetiken hos patienter som använder statiner. Vi föreslår en pilotstudie för att utöka vår forskning för att undersöka PCr-återvinningskinetiken hos 20 statinanvändare randomiserade i en parallell armstudie till antingen ubiquinol eller placebo under 4 veckor.

Denna studie kommer att inkludera 10 personer med statinmyalgi vid bekräftad återinsättning av statin (5 tilldelade varje arm), som ska rekryteras från en pågående klinisk prövning där statinanvändare med misstänkt statinmyalgi (baserat på klinisk historia) genomgår en observerad återutmaning av statin. för att bekräfta statinmyalgi. Bekräftelse genom re-challenge är viktig, eftersom endast cirka en tredjedel till hälften av dem som rapporterar en klinisk historia av statinmyalgi uppvisar statinmyalgi, bekräftad av förbättring av symtom när statin avbryts och återkomst av symtom när de genomgår en observerad statin återutmana. ii

Vårt team är unikt genom att 1) ​​ha visat möjligheten att utföra 31P-MRS-studier på patienter med hyperkolesterolemi och 2) ha tillgång till individer som har bevisat statinmyalgi på standardiserad observerad statinåterupptagning. Vi tror att data som erhållits från denna studie kommer att ge de kritiska data som behövs för att stödja ansökan till NIH för en fullskalig klinisk prövning som undersöker sambandet mellan statinanvändning, PCr-återvinningshastighet och ubiquinolterapi.

Mål:

1. o Syfte: Att jämföra effekterna av ubiqunol på återhämtningskinetiken för PCr efter träning.

   Vi antar att statinanvändare som randomiserats till 300 mg ubiquinol två gånger dagligen kommer att visa kortare PCr-återhämtningskinetik efter träning jämfört med statinanvändare randomiserade till placebo.

2. o Syfte: Att bedöma sambandet mellan plasma-CoQ10 och 1) PCr-återvinningskinetik efter träning och 2) inflammatoriska och vaskulära biomarkörer. Vi antar att lägre plasma-CoQ10-koncentrationer kommer att vara associerade med längre PCr-återvinningskinetik och lägre inflammatoriska/vaskulära biomarkörer.

Undersökande mål: I varje arm strävar vi efter att inkludera 5 individer med tidigare bekräftad statinmyalgi vid återinsättning av statin och att utforska skillnader mellan statinanvändare med och utan statinmyalgi. Vi kommer att utvärdera trender för att bedöma om statinanvändare med tidigare bekräftad statinmyalgi visar längre PCr-återhämtningskinetik jämfört med statinanvändare utan statinmyalgi.

Studiedesign: En pilot randomiserad placebokontrollerad dubbelblind studie (pre-post statin användning) som jämför effekterna av ubiquinol på efter träning PCr återhämtningskinetik under 4 veckor.

Bakgrund och motivering Statiner, HMG-CoA-reduktashämmare är i allmänhet säkra; myalgi (t.ex. smärta, kramper, muskelömhet och/eller svaghet) förekommer dock hos cirka 5 % av användarna iii, iv och kan allvarligt påverka livskvaliteten och följsamheten till statinläkemedel. Dessutom finns det ingen objektiv, icke-invasiv metod för att bedöma och spåra lindriga till måttliga muskelsymtom, vilka är vanligast och ofta förekommer utan signifikant muskelenzym "CK"-höjning. Muskelbiopsi används för att bedöma svår myopati och har använts för att utvärdera statinmyalgi utan CK-förhöjning, men är invasiv, smärtsam och ger bara en enda tidpunktsmätning.

I motsats till invasiv muskelbiopsi är 31P-MRS en icke-invasiv och validerad teknik som har använts för att studera metaboliska processer i skelettmuskulaturen i många muskeltillämpningar och sjukdomar.v,vi Hastigheten för PCr-återhämtning efter träning är en accepterad guldstandard för att mäta mitokondriell funktion.

Vi föreslår att applicera 31P-MRS på det viktiga problemet med statinassocierad myalgi för att mäta graden av PCr-återhämtning efter träning hos statinanvändare före och efter statinbehandling (med samtidig randomisering till ubiquinol eller placebo). I slutändan tror vi att detta arbete kan ha en viktig inverkan på vården och hanteringen av personer med statinmyalgi genom att 1) ​​belysa sambandet mellan muskelsymtom och mitokondriell funktion genom ett kvantifierbart, validerat och icke-invasivt biokemiskt index och 2) genom att bestämma effekter av kompletterande ubiquinol på mitokondriell funktion och muskelbiverkningar hos statinanvändare.

Metoder Vi kommer att mäta hastigheten för PCr-resyntes (tidskonstanten för PCr-återhämtning) efter ett kontrollerat träningsprotokoll som kommer att rekrytera muskler i underbenet. Vi kommer att utvärdera muskelsymtom med hjälp av ett standardiserat frågeformulär och mäta muskelstyrka med hjälp av en ergometer som utformats för att applicera ett kontrollerat variabelt tryck på en fotpedal genom en pneumatisk cylinder. Vi kommer att utföra baslinjemätningar efter att deltagarna har tagit bort statinmediciner och CoQ10-tillskott (om tillämpligt) i minst 2 veckor. Dessutom kommer de med statinmyalgi att få förbättring av symtomen innan baslinjeåtgärder vidtas. Efter baslinjetestning kommer statinterapi+ubiquinol eller statinterapi+placebo att ges till deltagarna under 4 veckor. Upprepade mätningar kommer att utföras efter 4 veckor för att jämföra effekterna av statiner+placebo kontra statin+ubiquinol på PCr-resyntes. Det primära resultatet av denna studie kommer att vara PCr-återhämtningstidskonstanten. PCr-återhämtningsmätningarna efter träning kommer att utföras i vår MRI-forskningsanläggning med vår dedikerade 3T-forsknings-MR-skanner. Bedömning av säkerhetsresultat (CK, AST, ALT), och fysiologiska parametrar (BP, HR, längd och vikt uppmätt), och blodmätningar av lipider och biomarkörer (CRP, IL-6, TNF-α, E-selektin, VCAM- 1, ICAM-1) kommer att samlas in på plats och analyseras vid Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC) Core-laboratorium. Analys av reducerad och oxiderad plasma CoQ10 kommer att utföras på ett kvalificerat externt labb med en stark erfarenhet av att använda validerade metoder.

Dataanalys Statistisk analys: Varje individ kommer att ha PCr-koncentration insamlad vid följande 2 tidpunkter: pre-statin (t1) och efter 4 veckors statinbehandling (med ubiquinol eller placebo) (t2). Vid var och en av dessa tidpunkter samlas en serie mätningar av PCr-koncentrationen. För varje ämne kommer vi att uppskatta denna parameter med hjälp av maximal sannolikhetsuppskattningsmetod. Således kommer vi att erhålla punktuppskattningen och standardfelet för parametern tidskonstant för varje ämne vid var och en av tidpunkterna. Vi kommer att beräkna den relativa procentuella förändringen från baslinje till post-statin (ubiquinol vs. placebo) tidpunkter och en linjär modell med blandade effekter för att erhålla uppskattningen av den relativa förändringen från baslinjen och den relativa förändringen mellan tidpunkten efter statin. Den linjära mixed effects-modellen, med den sammansatta symmetristrukturen för varians-kovariansmatrisen för den inom-subjekts PCr-relativa förändringar från baslinjen tar hänsyn till inom-subjektskorrelationen. Uppskattningen av den linjära modellen med blandade effekter kommer att göras via metoden med begränsad maximal sannolikhet. PCr-återhämtningstidskonstanten kommer att beräknas med en monoexponentiell anpassning av PCr mot tid, med början när träningen är klar och kommer att jämföras mellan grupperna.

Ytterligare analyser kommer att utföras för att bedöma samband mellan plasma CoQ10 (justerat för LDL) och PCr-data, inflammatoriska och vaskulära biomarkörer, uppmätt muskelstyrka (i allt) och rapporterade symtom (bland de med statinmyalgi).