Evaluering af Ubiquinol på mitokondriel oxidativ kapacitet hos statinpatienter, der bruger 31PMRS

Synopsis: Der er vigtige huller i vores forståelse af patogenesen og behandlingen af ​​statin-associeret myalgi. Data tyder på, at statiner blokerer produktionen af ​​CoQ10, en essentiel komponent i elektrontransport under oxidativ fosforylering, hvilket fører til mitokondriel dysfunktion. Foreløbige data tyder på, at CoQ10 kosttilskud kan forbedre statin-associerede muskelsymptomer; dog mangler korrelation med plasma CoQ10 og objektive tests til vurdering af statin-associeret myalgi og respons på behandling.

Phosphorus-31 magnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS) er unik i sin evne til kontinuerligt og ikke-invasivt at studere de biokemiske veje for tilførsel og udnyttelse af energi i muskler. Gendannelseshastigheden for skeletmuskel-phosphocreatin (PCr) efter træning er et valideret indeks for mitokondriel oxidativ kapacitet in vivo. I en foreløbig undersøgelse målte vi PCr-gendannelseskinetikken efter træning ved at bruge 31P-MRS før og efter påbegyndelse af statinbehandling og fandt, at tilbagevenden til metabolisk ligevægt var længere efter 4 ugers statinbehandling, hvilket tyder på mitokondriel svækkelse. jeg

Det er vores primære hypotese, at statinlægemidler forringer skeletmuskulaturens mitokondriefunktion, og at ubiquinoltilskud vil blokere svækkelse af PCr-gendannelseskinetikken hos patienter, der bruger statiner. Vi foreslår et pilotstudie for at udvide vores forskning til at undersøge PCr-genvindingskinetikken hos 20 statinbrugere randomiseret i et parallelarmstudie til enten ubiquinol eller placebo over 4 uger.

Denne undersøgelse vil omfatte 10 personer med statin-myalgi efter bekræftet statin-rechallenge (5 tildelt hver arm), som skal rekrutteres fra et igangværende klinisk forsøg, hvor statinbrugere med mistanke om statin-myalgi (baseret på klinisk historie) gennemgår en observeret statin-re-challenge for at bekræfte statin myalgi. Bekræftelse ved genudfordring er vigtig, da kun omkring en tredjedel til halvdelen af ​​dem, der rapporterer en klinisk historie med statin-myalgi, udviser statin-myalgi, bekræftet af forbedring af symptomer, når statin seponeres og tilbagevenden af ​​symptomer, når de gennemgår et observeret statin genudfordre. ii

Vores team er unikt i 1) at have demonstreret gennemførligheden af ​​at udføre 31P-MRS undersøgelser i patienter med hyperkolesterolæmi og 2) have adgang til personer, der har påvist statin myalgi på standardiseret observeret statin-rechallenge. Vi mener, at data opnået fra denne undersøgelse vil give de kritiske data, der er nødvendige for at understøtte ansøgning til NIH om et fuldskala klinisk forsøg, der undersøger forholdet mellem statinbrug, PCr-genvindingshastighed og ubiquinolbehandling.

Mål:

1. o Formål: At sammenligne virkningerne af ubiqunol på PCr restitutionskinetik efter træning.

   Vi antager, at statinbrugere randomiseret til 300 mg ubiquinol to gange dagligt vil vise kortere PCr-gendannelseskinetik efter træning sammenlignet med statinbrugere randomiseret til placebo.

2. o Mål: At vurdere sammenhængen mellem plasma CoQ10 og 1) post-motion PCr restitutionskinetik og 2) inflammatoriske og vaskulære biomarkører Vi antager, at lavere plasma CoQ10 koncentrationer vil være forbundet med længere PCr restitutionskinetik og lavere inflammatoriske/vaskulære biomarkører.

Udforskningsmål: I hver arm sigter vi mod at inkludere 5 personer med tidligere bekræftet statinmyalgi på statin-genudsættelse og at udforske forskelle blandt statinbrugere med og uden statinmyalgi. Vi vil evaluere for tendenser for at vurdere, om statinbrugere med tidligere bekræftet statinmyalgi viser længere PCr-gendannelseskinetik sammenlignet med statinbrugere uden statinmyalgi.

Studiedesign: Et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindet pilotstudie (præ-post-statinbrug), der sammenligner virkningerne af ubiquinol på post-motion PCr restitutionskinetik over 4 uger.

Baggrund og begrundelse Statiner, HMG-CoA-reduktasehæmmere er generelt sikre; dog forekommer myalgi (f.eks. smerter, kramper, muskelømhed og/eller svaghed) hos omkring 5 % af brugerne iii, iv og kan alvorligt påvirke livskvaliteten og overholdelse af statinmedicin. Ydermere er der ingen objektiv, ikke-invasiv metode til at vurdere og spore milde til moderate muskelsymptomer, som er mest almindelige og ofte forekommer uden signifikant muskelenzym "CK" forhøjelse. Muskelbiopsi bruges til at vurdere svær myopati og er blevet brugt til at evaluere statinmyalgi uden CK-forhøjelse, men er invasiv, smertefuld og giver kun en enkelt måling af tidspunktet.

I modsætning til invasiv muskelbiopsi er 31P-MRS en ikke-invasiv og valideret teknik, der er blevet anvendt til at studere de metaboliske processer i skeletmuskulaturen i mange muskelapplikationer og -sygdomme.v,vi Hastigheden af ​​PCr-gendannelse efter træning er en accepteret guldstandard til måling af mitokondriefunktion.

Vi foreslår at anvende 31P-MRS på det vigtige problem med statin-associeret myalgi for at måle hastigheden af ​​PCr-gendannelse efter træning hos statinbrugere før og efter statinbehandling (med samtidig randomisering til ubiquinol eller placebo). I sidste ende mener vi, at dette arbejde kan have en vigtig indflydelse på pleje og behandling af personer med statinmyalgi ved 1) at belyse forholdet mellem muskelsymptomer og mitokondriefunktion gennem et kvantificerbart, valideret og ikke-invasivt biokemisk indeks og 2) ved at bestemme effekter af supplerende ubiquinol på mitokondriefunktion og muskelbivirkninger hos statinbrugere.

Metoder Vi vil måle hastigheden af ​​PCr-resyntese (tidskonstanten for PCr-gendannelse) efter en kontrolleret træningsprotokol, der rekrutterer muskler i underbenet. Vi vil evaluere muskelsymptomer ved hjælp af et standardiseret spørgeskema og måle muskelstyrke ved hjælp af et ergometer, der var designet til at påføre et kontrolleret variabelt tryk på en fodpedal gennem en pneumatisk cylinder. Vi vil udføre baseline-målinger, efter at deltagerne er blevet taget fra statinmedicin og CoQ10-tilskud (hvis relevant) i mindst 2 uger. Derudover vil personer med statin-myalgi have forbedring af symptomerne, før der tages baseline-foranstaltninger. Efter baseline-testning vil statinbehandling+ubiquinol eller statinterapi+placebo blive givet til deltagerne i 4 uger. Gentagne målinger vil blive udført efter 4 uger for at sammenligne virkningerne af statiner+placebo versus statin+ubiquinol på PCr-resyntese. Det primære resultat af denne undersøgelse vil være PCr-restitutionstidskonstanten. PCr-gendannelsesmålingerne efter træning vil blive udført i vores MR-forskningsfacilitet ved hjælp af vores dedikerede 3T-forsknings-MR-scanner. Vurdering af sikkerhedsresultater (CK, AST, ALT) og fysiologiske parametre (BP, HR, højde og vægt målt) og blodmålinger af lipider og biomarkører (CRP, IL-6, TNF-α, E-selectin, VCAM- 1, ICAM-1) vil blive indsamlet på stedet og analyseret på Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC) Core laboratorium. Analyse af reduceret og oxideret plasma CoQ10 vil blive udført på et kvalificeret eksternt laboratorium med en stærk track record for at bruge validerede metoder.

Dataanalyse Statistisk analyse: Hvert individ vil have PCr-koncentration opsamlet på følgende 2 tidspunkter: præ-statin (t1) og efter 4 ugers statinbehandling (med ubiquinol eller placebo) (t2). På hvert af disse tidspunkter indsamles en række målinger af PCr-koncentration. For hvert emne vil vi estimere denne parameter ved hjælp af en metode til estimering af maksimal sandsynlighed. Således vil vi opnå punktestimatet og standardfejlen for tidskonstantparameteren for hvert emne på hvert af tidspunkterne. Vi vil beregne den relative procentvise ændring fra baseline til post-statin (ubiquinol vs. placebo) tidspunkter og en lineær mixed effect model for at opnå estimatet af den relative ændring fra baseline og den relative ændring mellem post-statin tidspunktet. Den lineære blandede effektmodel med den sammensatte symmetristruktur for varians-kovariansmatrixen af ​​de relative ændringer af PCr inden for individet fra baseline tager højde for korrelationen inden for emnet. Estimeringen af ​​den lineære mixed-effects model vil blive udført via begrænset maksimal sandsynlighed metode. PCr restitutionstidskonstanten vil blive beregnet ved hjælp af en monoeksponentiel tilpasning af PCr versus tid, begyndende ved afslutning af træningen og vil blive sammenlignet mellem grupperne.

Yderligere analyser vil blive udført for at vurdere sammenhænge mellem plasma CoQ10 (justeret for LDL) og PCr-data, inflammatoriske og vaskulære biomarkører, målt muskelstyrke (i alt) og rapporterede symptomer (blandt dem med statin-myalgi).