31PMRS를 이용한 스타틴 환자의 미토콘드리아 산화능에 대한 Ubiquinol의 평가

개요: 스타틴 관련 근육통의 병인 및 관리에 대한 이해에는 중요한 격차가 있습니다. 데이터는 스타틴이 미토콘드리아 기능 장애로 이어지는 산화적 인산화 동안 전자 수송의 필수 구성 요소인 CoQ10의 생성을 차단한다는 것을 시사합니다. 예비 데이터에 따르면 CoQ10 식이 보조제는 스타틴 관련 근육 증상을 개선할 수 있습니다. 그러나 스타틴 관련 근육통과 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 혈장 CoQ10 및 객관적인 테스트와의 상관관계는 부족합니다.

인-31 자기 공명 분광법(31P-MRS)은 근육의 에너지 공급 및 활용을 위한 생화학적 경로를 지속적으로 비침습적으로 연구할 수 있는 능력이 독특합니다. 골격근 인산크레아틴(PCr)의 운동 후 회복률은 생체 내 미토콘드리아 산화 능력의 검증된 지표입니다. 예비 연구에서 우리는 스타틴 요법을 시작하기 전후에 31P-MRS를 사용하여 운동 후 PCr 회복 동역학을 측정했으며 대사 평형으로의 복귀가 스타틴 요법 4주 후에 더 길어 미토콘드리아 손상을 암시한다는 것을 발견했습니다. 나

스타틴 약물이 골격근 미토콘드리아 기능을 손상시키고 유비퀴놀 보충이 스타틴을 사용하는 환자의 PCr 회복 동역학 손상을 차단한다는 것이 우리의 주요 가설입니다. 우리는 4주 동안 유비퀴놀 또는 위약에 대한 병렬 팔 연구에서 무작위 배정된 20명의 스타틴 사용자의 PCr 회복 동역학을 조사하기 위해 연구를 확장하기 위한 파일럿 연구를 제안합니다.

이 연구에는 스타틴 근육통이 의심되는 스타틴 사용자(임상 병력에 근거)가 관찰된 스타틴 재투여를 겪는 진행 중인 임상 시험에서 모집된 확인된 스타틴 재투여 시 스타틴 근육통이 있는 10명의 개인(각 팔에 5명 할당)이 포함됩니다. 스타틴 근육통을 확인하기 위해. 스타틴 근육통의 임상 병력을 보고한 사람의 약 1/3~1/2만이 스타틴 근육통을 나타내며, 스타틴을 중단하면 증상이 호전되고 스타틴을 관찰하면 증상이 재발하는 것으로 확인되므로 재투여에 의한 확인이 중요합니다. 재도전. ii

우리 팀은 1) 고콜레스테롤혈증 환자에서 31P-MRS 연구를 수행할 수 있는 타당성을 입증했으며 2) 표준화된 관찰된 스타틴 재투여에서 스타틴 근육통이 입증된 개인에게 접근할 수 있다는 점에서 독특합니다. 우리는 이 연구에서 얻은 데이터가 스타틴 사용, PCr 회복률 및 유비퀴놀 요법 사이의 관계를 탐구하는 본격적인 임상 시험을 위해 NIH 신청을 지원하는 데 필요한 중요한 데이터를 제공할 것이라고 믿습니다.

목표:

1. o 목표: 운동 후 PCr 회복 동역학에 대한 ubiqunol의 효과를 비교합니다.

   우리는 매일 두 번 300mg의 유비퀴놀에 무작위 배정된 스타틴 사용자가 위약에 무작위 배정된 스타틴 사용자에 비해 운동 후 더 짧은 PCr 회복 동역학을 보여줄 것이라고 가정합니다.

2. o 목표: 혈장 CoQ10과 1) 운동 후 PCr 회복 동역학 및 2) 염증 및 혈관 바이오마커 사이의 연관성을 평가하기 위해 혈장 CoQ10 농도가 낮을수록 PCr 회복 동역학이 길어지고 염증/혈관 바이오마커가 낮아질 것이라고 가정합니다.

탐색 목표: 각 부문에서 우리는 이전에 스타틴 재투여에 대해 확인된 스타틴 근육통이 있는 5명의 개인을 포함하고 스타틴 근육통이 있거나 없는 스타틴 사용자 간의 차이점을 탐색하는 것을 목표로 합니다. 우리는 이전에 스타틴 근육통이 확인된 스타틴 사용자가 스타틴 근육통이 없는 스타틴 사용자에 비해 더 긴 PCr 회복 동역학을 보이는지 여부를 평가하기 위해 추세를 평가할 것입니다.

연구 설계: 4주 동안 운동 후 PCr 회복 동역학에 대한 유비퀴놀의 효과를 비교하는 예비 무작위 위약 대조 이중 맹검 연구(스타틴 사용 전).

배경 및 근거 스타틴, HMG-CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 안전합니다. 그러나 근육통(예: 통증, 경련, 근육통 및/또는 쇠약)은 사용자 iii,iv의 약 5%에서 발생하며 삶의 질과 스타틴 약물 복용에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다. 더욱이, 가장 흔하고 종종 현저한 근육 효소 "CK" 상승 없이 발생하는 경도-중등도 근육 증상을 평가하고 추적하기 위한 객관적이고 비침습적인 방법이 없습니다. 근육 생검은 중증 근병증을 평가하는 데 사용되며 CK 상승 없이 스타틴 근육통을 평가하는 데 사용되지만 침습적이고 통증이 있으며 단일 시점 측정만 제공합니다.

침습적 근육 생검과 달리 31P-MRS는 많은 근육 적용 및 질병에서 골격근의 대사 과정을 연구하는 데 적용된 비침습적이고 검증된 기술입니다.v,vi 운동 후 PCr 회복률은 미토콘드리아 기능을 측정하는 데 허용되는 금본위제입니다.

우리는 31P-MRS를 스타틴 치료 전후 스타틴 사용자의 운동 후 PCr 회복률을 측정하기 위해 스타틴 관련 근육통의 중요한 문제에 적용할 것을 제안합니다(유비퀴놀 또는 위약에 대한 동시 무작위 배정). 궁극적으로 우리는 이 작업이 1) 정량화 가능하고 검증된 비침습적 생화학적 지수를 통해 근육 증상과 미토콘드리아 기능 사이의 관계를 밝히고 2) 스타틴 사용자의 미토콘드리아 기능 및 근육 부작용에 대한 보충 유비퀴놀의 효과.

방법 우리는 하퇴부의 근육을 모집하는 통제된 운동 프로토콜에 따라 PCr 재합성 속도(PCr 회복의 시정수)를 측정할 것입니다. 표준화된 설문지를 사용하여 근육 증상을 평가하고 공압 실린더를 통해 발 페달에 조절된 가변 압력을 가하도록 설계된 에르고미터를 사용하여 근력을 측정합니다. 참가자가 최소 2주 동안 스타틴 약물과 CoQ10 보충제(해당되는 경우)를 중단한 후 기준선 측정을 수행합니다. 또한, 스타틴 근육통이 있는 사람들은 기준선 조치를 취하기 전에 증상이 호전될 것입니다. 기준선 테스트 후 스타틴 요법 + 유비퀴놀 또는 스타틴 요법 + 위약이 참가자에게 4주 동안 제공됩니다. PCr 재합성에 대한 스타틴+위약 대 스타틴+유비퀴놀의 효과를 비교하기 위해 4주차에 반복 측정을 수행할 것입니다. 이 연구의 주요 결과는 PCr 복구 시간 상수입니다. 운동 후 PCr 회복 측정은 전용 3T 연구 MR 스캐너를 사용하여 MRI 연구 시설에서 수행됩니다. 안전성 결과(CK, AST, ALT) 및 생리학적 매개변수(BP, HR, 키 및 체중 측정), 지질 및 바이오마커(CRP, IL-6, TNF-α, E-selectin, VCAM- 1, ICAM-1)은 현장에서 수집되어 Harvard Catalyst Clinical Research Center(CRC) Core 실험실에서 분석됩니다. 환원 및 산화 혈장 CoQ10 분석은 검증된 방법을 사용한 실적이 있는 자격을 갖춘 외부 실험실에서 수행됩니다.

데이터 분석 통계 분석: 각 대상자는 다음 2가지 시점에서 PCr 농도를 수집합니다: 스타틴 전(t1) 및 스타틴 요법(유비퀴놀 또는 위약 포함) 4주 후(t2). 이러한 각 시점에서 일련의 PCr 농도 측정값이 수집됩니다. 각 주제에 대해 최대 우도 추정 방법을 사용하여 이 매개변수를 추정합니다. 따라서 우리는 각 시점에서 각 주제에 대한 시간 상수 매개변수에 대한 점 추정치와 표준 오차를 얻을 것입니다. 기준선에서 스타틴 후(유비퀴놀 대 위약) 시점까지의 상대 백분율 변화와 선형 혼합 효과 모델을 계산하여 기준선으로부터의 상대적 변화와 스타틴 후 시점 사이의 상대적 변화의 추정치를 얻습니다. 기준선으로부터 개체 내 PCr 상대 변화의 분산-공분산 행렬에 대한 복합 대칭 구조를 갖는 선형 혼합 효과 모델은 개체 내 상관 관계를 고려합니다. 선형 혼합 효과 모델의 추정은 제한된 최대 우도 방법을 통해 수행됩니다. PCr 회복 시간 상수는 PCr 대 시간의 단일 지수 적합을 사용하여 계산되며, 운동 완료 시 시작되며 그룹 간에 비교됩니다.

혈장 CoQ10(LDL에 대해 조정됨)과 PCr 데이터, 염증 및 혈관 바이오마커, 측정된 근력(전체) 및 보고된 증상(스타틴 근육통이 있는 환자 중) 사이의 연관성을 평가하기 위해 추가 분석이 수행될 것입니다.