Evaluatie van Ubiquinol op mitochondriale oxidatieve capaciteit bij statinepatiënten die 31PMRS gebruiken

Synopsis: Er zijn belangrijke hiaten in ons begrip van de pathogenese en het beheer van statine-geassocieerde myalgie. Gegevens suggereren dat statines de productie van CoQ10 blokkeren, een essentieel onderdeel van elektronentransport tijdens oxidatieve fosforylering, wat leidt tot mitochondriale disfunctie. Voorlopige gegevens suggereren dat CoQ10-voedingssupplementen statine-geassocieerde spiersymptomen kunnen verbeteren; er ontbreken echter correlatie met plasma-CoQ10 en objectieve tests om statine-geassocieerde myalgie en respons op behandeling te beoordelen.

Fosfor-31 magnetische resonantiespectroscopie (31P-MRS) is uniek in zijn vermogen om continu en niet-invasief de biochemische routes voor de toevoer en het gebruik van energie in spieren te bestuderen. Het herstelpercentage van skeletspierfosfocreatine (PCr) na inspanning is een gevalideerde index van de mitochondriale oxidatieve capaciteit in vivo. In een voorbereidende studie hebben we PCr-herstelkinetiek gemeten na inspanning, met behulp van 31P-MRS voor en na het starten van statinetherapie en ontdekten dat de terugkeer naar metabolisch evenwicht langer was na 4 weken statinetherapie, wat wijst op mitochondriale stoornissen. i

Het is onze primaire hypothese dat statinegeneesmiddelen de mitochondriale functie van de skeletspieren aantasten en dat suppletie met ubiquinol de verslechtering van de PCr-herstelkinetiek blokkeert bij patiënten die statines gebruiken. We stellen een pilootstudie voor om ons onderzoek uit te breiden om de PCr-herstelkinetiek te onderzoeken bij 20 statinegebruikers, gerandomiseerd in een parallelle-armstudie naar ubiquinol of placebo gedurende 4 weken.

Deze studie omvat 10 personen met statinemyalgie die een bevestigde hernieuwde statinebehandeling ondergaan (5 toegewezen aan elke arm), die zullen worden gerekruteerd uit een lopend klinisch onderzoek waarin statinegebruikers met verdenking op statinemyalgie (gebaseerd op klinische geschiedenis) een geobserveerde statinehernieuwde blootstelling ondergaan. om statinemyalgie te bevestigen. Bevestiging door herprovocatie is belangrijk, aangezien slechts ongeveer een derde tot de helft van degenen die een klinische geschiedenis van statinemyalgie rapporteren, statinemyalgie vertonen, bevestigd door verbetering van de symptomen wanneer statine wordt stopgezet en terugkeer van symptomen wanneer ze een waargenomen statine ondergaan. opnieuw uitdagen. ii

Ons team is uniek omdat het 1) de haalbaarheid heeft aangetoond om 31P-MRS-onderzoeken uit te voeren bij patiënten met hypercholesterolemie en 2) toegang heeft tot personen met bewezen statinemyalgie bij gestandaardiseerde waargenomen hernieuwde statine-provocatie. Wij zijn van mening dat de gegevens die uit deze studie zijn verkregen, de kritieke gegevens zullen opleveren die nodig zijn om de aanvraag bij de NIH te ondersteunen voor een grootschalige klinische studie waarin de relatie tussen statinegebruik, PCr-herstelpercentage en ubiquinol-therapie wordt onderzocht.

Doelstellingen:

1. o Doel: de effecten van ubiqunol op de herstelkinetiek van pcr na inspanning vergelijken.

   Onze hypothese is dat statinegebruikers die gerandomiseerd zijn naar tweemaal daags 300 mg ubiquinol, een kortere PCr-herstelkinetiek zullen vertonen na inspanning in vergelijking met statinegebruikers die zijn gerandomiseerd naar placebo.

2. o Doelstellingen: het verband beoordelen tussen plasma-CoQ10 en 1) PCr-herstelkinetiek na inspanning en 2) inflammatoire en vasculaire biomarkers We veronderstellen dat lagere plasma-CoQ10-concentraties geassocieerd zullen zijn met langere PCr-herstelkinetiek en lagere inflammatoire/vasculaire biomarkers.

Verkennende doelen: In elke arm streven we ernaar om 5 personen met eerder bevestigde statinemyalgie op te nemen bij hernieuwde statine-provocatie en om verschillen tussen statinegebruikers met en zonder statinemyalgie te onderzoeken. We zullen trends evalueren om te beoordelen of statinegebruikers met eerder bevestigde statinemyalgie een langere PCr-herstelkinetiek vertonen in vergelijking met statinegebruikers zonder statinemyalgie.

Onderzoeksopzet: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde pilotstudie (pre-post statinegebruik) waarin de effecten van ubiquinol op de herstelkinetiek van pcr na inspanning gedurende 4 weken werden vergeleken.

Achtergrond en grondgedachte Statines, HMG-CoA-reductaseremmers zijn over het algemeen veilig; myalgie (bijv. pijn, krampen, spierpijn en/of spierzwakte) komt echter voor bij ongeveer 5% van de gebruikers iii,iv en kan ernstige gevolgen hebben voor de kwaliteit van leven en de therapietrouw aan statinemedicatie. Bovendien is er geen objectieve, niet-invasieve methode voor het beoordelen en volgen van milde tot matige spiersymptomen, die het meest voorkomen en vaak voorkomen zonder significante verhoging van het spierenzym "CK". Spierbiopsie wordt gebruikt om ernstige myopathie te beoordelen en is gebruikt om statinemyalgie te evalueren zonder CK-verhoging, maar is invasief, pijnlijk en biedt slechts een enkele tijdpuntmeting.

In tegenstelling tot invasieve spierbiopsie, is 31P-MRS een niet-invasieve en gevalideerde techniek die is toegepast om de metabole processen in skeletspieren te bestuderen bij veel spiertoepassingen en ziekten.v,vi De snelheid van PCr-herstel na inspanning is een geaccepteerde gouden standaard voor het meten van de mitochondriale functie.

We stellen voor om 31P-MRS toe te passen op het belangrijke probleem van statine-geassocieerde myalgie om de snelheid van PCr-herstel na inspanning te meten bij statinegebruikers voor en na statinetherapie (met gelijktijdige randomisatie naar ubiquinol of placebo). Uiteindelijk geloven we dat dit werk een belangrijke impact zou kunnen hebben op de zorg en het beheer van mensen met statinemyalgie door 1) de relatie tussen spiersymptomen en mitochondriale functie op te helderen door middel van een kwantificeerbare, gevalideerde en niet-invasieve biochemische index en 2) door de effecten van aanvullend ubiquinol op de mitochondriale functie en spierbijwerkingen bij statinegebruikers.

Methoden We zullen de snelheid van PCr-resynthese (de tijdconstante van PCr-herstel) meten volgens een gecontroleerd oefenprotocol dat spieren in het onderbeen zal rekruteren. We zullen spiersymptomen evalueren met behulp van een gestandaardiseerde vragenlijst en spierkracht meten met behulp van een ergometer die is ontworpen om een ​​gecontroleerde variabele druk uit te oefenen op een voetpedaal via een pneumatische cilinder. We zullen nulmetingen uitvoeren nadat deelnemers gedurende ten minste 2 weken geen statinemedicatie en CoQ10-supplementen (indien van toepassing) hebben gebruikt. Bovendien zullen degenen met statinemyalgie een verbetering van de symptomen hebben voordat basismaatregelen worden genomen. Na de basislijntest zullen de deelnemers gedurende 4 weken statinetherapie+ubiquinol of statinetherapie+placebo krijgen. Herhaalde metingen zullen na 4 weken worden uitgevoerd om de effecten van statines + placebo versus statine + ubiquinol op PCr-resynthese te vergelijken. Het primaire resultaat van deze studie zal de PCr-hersteltijdconstante zijn. De PCr-herstelmetingen na inspanning zullen worden uitgevoerd in onze MRI-onderzoeksfaciliteit met behulp van onze speciale 3T research MR-scanner. Beoordeling van veiligheidsresultaten (CK, AST, ALT) en fysiologische parameters (BP, HR, lengte en gewicht gemeten), en bloedmetingen van lipiden en biomarkers (CRP, IL-6, TNF-α, E-selectin, VCAM- 1, ICAM-1) worden ter plaatse verzameld en geanalyseerd in het kernlaboratorium van het Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC). Analyse van gereduceerd en geoxideerd plasma CoQ10 zal worden uitgevoerd in een gekwalificeerd extern laboratorium met een sterke staat van dienst in het gebruik van gevalideerde methoden.

Gegevensanalyse Statistische analyse: bij elke proefpersoon wordt de PCr-concentratie verzameld op de volgende 2 tijdstippen: pre-statine (t1) en na 4 weken statinetherapie (met ubiquinol of placebo) (t2). Op elk van deze tijdstippen wordt een reeks metingen van de PCr-concentratie verzameld. Voor elk onderwerp zullen we deze parameter schatten met behulp van de maximale waarschijnlijkheidsschattingsmethode. We zullen dus de puntschatting en standaardfout voor de tijdconstanteparameter voor elk onderwerp op elk van de tijdstippen verkrijgen. We zullen de relatieve procentuele verandering van baseline tot post-statine (ubiquinol vs. placebo) tijdspunten berekenen en een lineair mixed effects model om de schatting te verkrijgen van de relatieve verandering vanaf baseline en de relatieve verandering tussen het post-statine tijdspunt. Het lineaire mixed effects-model, met de samengestelde symmetriestructuur voor de variantie-covariantiematrix van de PCr-relatieve veranderingen binnen de proefpersoon ten opzichte van de basislijn, houdt rekening met de correlatie binnen de proefpersoon. De schatting van het lineaire mixed-effects-model zal gebeuren via de methode met beperkte maximale waarschijnlijkheid. De PCr-hersteltijdconstante wordt berekend met behulp van een mono-exponentiële aanpassing van PCr versus tijd, beginnend bij voltooiing van de training, en wordt tussen de groepen vergeleken.

Aanvullende analyses zullen worden uitgevoerd om associaties tussen plasma CoQ10 (gecorrigeerd voor LDL) en PCr-gegevens, inflammatoire en vasculaire biomarkers, gemeten spierkracht (in totaal) en gerapporteerde symptomen (onder die met statinemyalgie) te beoordelen.