Évaluation de l'ubiquinol sur la capacité oxydative mitochondriale chez les patients atteints de statine utilisant 31PMRS

Synopsis : Il existe des lacunes importantes dans notre compréhension de la pathogenèse et de la prise en charge de la myalgie associée aux statines. Les données suggèrent que les statines bloquent la production de CoQ10, un composant essentiel du transport des électrons lors de la phosphorylation oxydative entraînant un dysfonctionnement mitochondrial. Les données préliminaires suggèrent que les compléments alimentaires CoQ10 peuvent améliorer les symptômes musculaires associés aux statines ; cependant, la corrélation avec la CoQ10 plasmatique et les tests objectifs pour évaluer la myalgie associée aux statines et la réponse au traitement font défaut.

La spectroscopie par résonance magnétique du phosphore-31 (31P-MRS) est unique dans sa capacité à étudier, de manière continue et non invasive, les voies biochimiques pour l'approvisionnement et l'utilisation de l'énergie dans le muscle. Le taux de récupération post-exercice de la phosphocréatine musculaire squelettique (PCr) est un indice validé de la capacité oxydative mitochondriale in vivo. Dans une étude préliminaire, nous avons mesuré la cinétique de récupération de la PCr après l'exercice, en utilisant 31P-MRS avant et après le début du traitement par statine et avons constaté que le retour à l'équilibre métabolique était plus long après 4 semaines de traitement par statine, suggérant une altération mitochondriale. je

Notre hypothèse principale est que les statines altèrent la fonction mitochondriale du muscle squelettique et que la supplémentation en ubiquinol bloquera l'altération de la cinétique de récupération de la PCr chez les patients utilisant des statines. Nous proposons une étude pilote pour étendre notre recherche afin d'examiner la cinétique de récupération de la PCr chez 20 utilisateurs de statines randomisés dans une étude à bras parallèles recevant soit de l'ubiquinol, soit un placebo sur 4 semaines.

Cette étude inclura 10 individus atteints de myalgie aux statines lors d'une rechallenge aux statines confirmé (5 affectés à chaque bras), qui seront recrutés dans le cadre d'un essai clinique en cours dans lequel des utilisateurs de statines suspectés de myalgie aux statines (sur la base des antécédents cliniques) subiront une nouvelle provocation aux statines observée pour confirmer la myalgie des statines. La confirmation par une nouvelle provocation est importante, car seulement environ un tiers à la moitié des personnes qui signalent des antécédents cliniques de myalgie aux statines présentent une myalgie aux statines, confirmée par une amélioration des symptômes lorsque la statine est interrompue et le retour des symptômes lors d'une statine observée. re-défier. ii

Notre équipe est unique en 1) ayant démontré la faisabilité d'effectuer des études 31P-MRS chez des patients atteints d'hypercholestérolémie et 2) ayant accès à des personnes qui ont des myalgies prouvées par les statines lors d'un rechallenge observé standardisé aux statines. Nous pensons que les données obtenues à partir de cette étude fourniront les données essentielles nécessaires pour soutenir la candidature au NIH pour un essai clinique à grande échelle explorant la relation entre l'utilisation des statines, le taux de récupération de la PCr et la thérapie à l'ubiquinol.

Objectifs :

1. o Objectif : comparer les effets de l'ubiqunol sur la cinétique de récupération de la PCr après l'effort.

   Nous émettons l'hypothèse que les utilisateurs de statines randomisés à 300 mg d'ubiquinol deux fois par jour démontreront une cinétique de récupération de la PCr plus courte après l'exercice par rapport aux utilisateurs de statines randomisés au placebo.

2. o Objectifs : Évaluer l'association entre la CoQ10 plasmatique et 1) la cinétique de récupération post-exercice de la PCr et 2) les biomarqueurs inflammatoires et vasculaires.

Objectifs exploratoires : Dans chaque bras, nous visons à inclure 5 personnes atteintes de myalgie aux statines précédemment confirmées lors d'une rechallenge aux statines et à explorer les différences entre les utilisateurs de statines avec et sans myalgie aux statines. Nous évaluerons les tendances pour évaluer si les utilisateurs de statines avec une myalgie aux statines précédemment confirmée présentent une cinétique de récupération de la PCr plus longue par rapport aux utilisateurs de statines sans myalgie aux statines.

Conception de l'étude : Une étude pilote randomisée en double aveugle contrôlée par placebo (utilisation avant et après statine) comparant les effets de l'ubiquinol sur la cinétique de récupération de la PCr après l'exercice sur 4 semaines.

Contexte et justification Les statines et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sont généralement sûrs ; cependant, la myalgie (p. ex. douleur, crampes, douleurs musculaires et/ou faiblesse) survient chez environ 5 % des utilisateurs iii,iv et peut avoir de graves répercussions sur la qualité de vie et l'adhésion aux statines. De plus, il n'existe pas de méthode objective et non invasive pour évaluer et suivre les symptômes musculaires légers à modérés, qui sont les plus courants et se produisent souvent sans élévation significative des enzymes musculaires "CK". La biopsie musculaire est utilisée pour évaluer la myopathie sévère et a été utilisée pour évaluer la myalgie des statines sans élévation de la CK, mais elle est invasive, douloureuse et ne fournit qu'une seule mesure ponctuelle.

Contrairement à la biopsie musculaire invasive, la 31P-MRS est une technique non invasive et validée qui a été appliquée pour étudier les processus métaboliques dans le muscle squelettique dans de nombreuses applications musculaires et maladies.v,vi Le taux de récupération de la PCr après l'exercice est un étalon-or accepté pour mesurer la fonction mitochondriale.

Nous proposons d'appliquer 31P-MRS au problème important de la myalgie associée aux statines pour mesurer le taux de récupération de la PCr après l'exercice chez les utilisateurs de statines avant et après le traitement par statines (avec randomisation simultanée à l'ubiquinol ou au placebo). En fin de compte, nous croyons que ce travail pourrait avoir un impact important sur les soins et la gestion des personnes atteintes de myalgie aux statines en 1) élucidant la relation entre les symptômes musculaires et la fonction mitochondriale grâce à un indice biochimique quantifiable, validé et non invasif et 2) en déterminant le effets de l'ubiquinol supplémentaire sur la fonction mitochondriale et les effets secondaires musculaires chez les utilisateurs de statines.

Méthodes Nous mesurerons le taux de resynthèse de la PCr (la constante de temps de la récupération de la PCr) en suivant un protocole d'exercice contrôlé qui recrutera les muscles de la partie inférieure de la jambe. Nous évaluerons les symptômes musculaires à l'aide d'un questionnaire standardisé et mesurerons la force musculaire à l'aide d'un ergomètre conçu pour appliquer une pression variable contrôlée à une pédale via un cylindre pneumatique. Nous effectuerons des mesures de base après que les participants auront cessé de prendre des statines et des suppléments de CoQ10 (le cas échéant) pendant au moins 2 semaines. De plus, les personnes atteintes de myalgie aux statines verront leurs symptômes s'améliorer avant que les mesures de base ne soient prises. Après les tests de base, un traitement par statine + ubiquinol ou un traitement par statine + placebo sera administré aux participants pendant 4 semaines. Des mesures répétées seront effectuées à 4 semaines pour comparer les effets des statines + placebo versus statine + ubiquinol sur la resynthèse de la PCr. Le résultat principal de cette étude sera la constante de temps de récupération de la PCr. Les mesures de récupération PCr post-exercice seront effectuées dans notre centre de recherche IRM à l'aide de notre scanner IRM de recherche 3T dédié. Évaluation des résultats de sécurité (CK, AST, ALT) et des paramètres physiologiques (TA, FC, taille et poids mesurés) et mesures sanguines des lipides et des biomarqueurs (CRP, IL-6, TNF-α, E-sélectine, VCAM- 1, ICAM-1) seront collectés sur place et analysés au laboratoire central du Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC). L'analyse de la CoQ10 plasmatique réduite et oxydée sera effectuée dans un laboratoire extérieur qualifié ayant une solide expérience dans l'utilisation de méthodes validées.

Analyse des données Analyse statistique : chaque sujet aura une concentration de PCr recueillie aux 2 points temporels suivants : avant la statine (t1) et après 4 semaines de traitement par statine (avec ubiquinol ou placebo) (t2). A chacun de ces moments, une série de mesures de la concentration en PCr est collectée. Pour chaque sujet, nous estimerons ce paramètre en utilisant la méthode d'estimation du maximum de vraisemblance. Ainsi, nous obtiendrons l'estimation ponctuelle et l'erreur standard pour le paramètre de constante de temps pour chaque sujet à chacun des points dans le temps. Nous calculerons le pourcentage de changement relatif entre le départ et les points temporels post-statine (ubiquinol contre placebo) et un modèle linéaire à effets mixtes pour obtenir l'estimation du changement relatif par rapport au départ et le changement relatif entre le point temporel post-statine. Le modèle linéaire à effets mixtes, avec la structure de symétrie composée pour la matrice de variance-covariance des changements relatifs de PCr intra-sujet par rapport à la ligne de base, tient compte de la corrélation intra-sujet. L'estimation du modèle linéaire à effets mixtes se fera par la méthode du maximum de vraisemblance restreint. La constante de temps de récupération de la PCr sera calculée à l'aide d'un ajustement monoexponentiel de la PCr en fonction du temps, en commençant à la fin de l'exercice et sera comparée entre les groupes.

Des analyses supplémentaires seront effectuées pour évaluer les associations entre la CoQ10 plasmatique (ajustée pour le LDL) et les données PCr, les biomarqueurs inflammatoires et vasculaires, la force musculaire mesurée (en tout) et les symptômes signalés (parmi ceux atteints de myalgie aux statines).