Evaluering av Ubiquinol på mitokondriell oksidativ kapasitet hos statinpasienter som bruker 31PMRS

Sammendrag: Det er viktige hull i vår forståelse av patogenesen og behandlingen av statin-assosiert myalgi. Data tyder på at statiner blokkerer produksjonen av CoQ10, en essensiell komponent i elektrontransport under oksidativ fosforylering som fører til mitokondriell dysfunksjon. Foreløpige data tyder på at CoQ10 kosttilskudd kan forbedre statin-assosierte muskelsymptomer; imidlertid mangler korrelasjon med plasma CoQ10 og objektive tester for å vurdere statin-assosiert myalgi og respons på behandling.

Fosfor-31 magnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS) er unik i sin evne til å studere, kontinuerlig og ikke-invasivt, de biokjemiske veiene for tilførsel og utnyttelse av energi i muskler. Utvinningshastigheten for fosfokreatin i skjelettmuskulaturen (PCr) etter trening er en validert indeks for mitokondriell oksidativ kapasitet in vivo. I en foreløpig studie målte vi PCr-restitusjonskinetikk etter trening, ved bruk av 31P-MRS før og etter oppstart av statinbehandling og fant at tilbakegangen til metabolsk likevekt var lengre etter 4 uker med statinbehandling, noe som tyder på mitokondriell svekkelse. Jeg

Det er vår primære hypotese at statiner svekker skjelettmuskulaturens mitokondrielle funksjon og at ubiquinol-tilskudd vil blokkere svekkelse av PCr-restitusjonskinetikk hos pasienter som bruker statiner. Vi foreslår en pilotstudie for å utvide forskningen vår til å undersøke PCr-gjenvinningskinetikk hos 20 statinbrukere randomisert i en parallell armstudie til enten ubiquinol eller placebo over 4 uker.

Denne studien vil inkludere 10 individer med statinmyalgi etter bekreftet statin-rechallenge (5 tildelt hver arm), som skal rekrutteres fra en pågående klinisk studie der statinbrukere med mistenkt statin-myalgi (basert på klinisk historie) gjennomgår en observert statin-re-challenge for å bekrefte statinmyalgi. Bekreftelse ved re-challenge er viktig, siden bare omtrent en tredjedel til halvparten av de som rapporterer en klinisk historie med statinmyalgi viser statinmyalgi, bekreftet ved bedring av symptomene når statin seponeres og tilbakevending av symptomer når de gjennomgår et observert statin re-utfordring. ii

Teamet vårt er unikt i 1) å ha demonstrert muligheten for å utføre 31P-MRS-studier hos pasienter med hyperkolesterolemi og 2) å ha tilgang til individer som har påvist statinmyalgi ved standardisert observert statin-rechallenge. Vi tror at dataene innhentet fra denne studien vil gi de kritiske dataene som trengs for å støtte søknad til NIH for en fullskala klinisk studie som undersøker forholdet mellom statinbruk, PCr-utvinningshastighet og ubiquinol-terapi.

Mål:

1. o Mål: Å sammenligne effekten av ubiqunol på PCr-restitusjonskinetikk etter trening.

   Vi antar at statinbrukere randomisert til 300 mg ubiquinol to ganger daglig vil vise kortere PCr-restitusjonskinetikk etter trening sammenlignet med statinbrukere randomisert til placebo.

2. o Mål: Å vurdere sammenhengen mellom plasma CoQ10 og 1) PCr-restitusjonskinetikk etter trening og 2) inflammatoriske og vaskulære biomarkører. Vi antar at lavere plasma-CoQ10-konsentrasjoner vil være assosiert med lengre PCr-restitusjonskinetikk og lavere inflammatoriske/vaskulære biomarkører.

Undersøkende mål: I hver arm tar vi sikte på å inkludere 5 individer med tidligere bekreftet statinmyalgi ved gjenopptatt statin og å utforske forskjeller mellom statinbrukere med og uten statinmyalgi. Vi vil evaluere for trender for å vurdere om statinbrukere med tidligere bekreftet statinmyalgi viser lengre PCr-restitusjonskinetikk sammenlignet med statinbrukere uten statinmyalgi.

Studiedesign: En pilot randomisert placebokontrollert dobbeltblindet studie (pre-post statinbruk) som sammenligner effekten av ubiquinol på PCr-restitusjonskinetikk etter trening over 4 uker.

Bakgrunn og begrunnelse Statiner, HMG-CoA-reduktasehemmere er generelt trygge; myalgi (f.eks. smerte, kramper, muskelømhet og/eller svakhet) forekommer imidlertid hos omtrent 5 % av brukerne iii,iv og kan alvorlig påvirke livskvaliteten og overholdelse av statinmedisiner. Videre er det ingen objektiv, ikke-invasiv metode for å vurdere og spore milde-moderate muskelsymptomer, som er mest vanlige og ofte forekommer uten signifikant økning i muskelenzymet "CK". Muskelbiopsi brukes til å vurdere alvorlig myopati og har blitt brukt til å evaluere statinmyalgi uten CK-økning, men er invasiv, smertefull og gir kun en enkelt måling av tidspunkt.

I motsetning til invasiv muskelbiopsi, er 31P-MRS en ikke-invasiv og validert teknikk som har blitt brukt for å studere metabolske prosesser i skjelettmuskulatur i mange muskelapplikasjoner og sykdommer.v,vi Frekvensen for PCr-gjenoppretting etter trening er en akseptert gullstandard for måling av mitokondriell funksjon.

Vi foreslår å bruke 31P-MRS på det viktige problemet med statinassosiert myalgi for å måle frekvensen av PCr-gjenoppretting etter trening hos statinbrukere før og etter statinbehandling (med samtidig randomisering til ubiquinol eller placebo). Til syvende og sist tror vi at dette arbeidet kan ha en viktig innvirkning på pleie og behandling av personer med statinmyalgi ved å 1) belyse forholdet mellom muskelsymptomer og mitokondriell funksjon gjennom en kvantifiserbar, validert og ikke-invasiv biokjemisk indeks og 2) ved å bestemme effekter av supplerende ubiquinol på mitokondriell funksjon og muskelbivirkninger hos statinbrukere.

Metoder Vi vil måle hastigheten på PCr-resyntese (tidskonstanten for PCr-restitusjon) etter en kontrollert treningsprotokoll som vil rekruttere muskler i leggen. Vi vil evaluere muskelsymptomer ved hjelp av et standardisert spørreskjema og måle muskelstyrke ved hjelp av et ergometer som ble designet for å påføre et kontrollert variabelt trykk på en fotpedal gjennom en pneumatisk sylinder. Vi vil utføre baseline-målinger etter at deltakerne har blitt tatt av statinmedisiner og CoQ10-tilskudd (hvis aktuelt) i minst 2 uker. I tillegg vil de med statinmyalgi ha bedring av symptomene før baseline-tiltak iverksettes. Etter baseline-testing vil statinterapi+ubiquinol eller statinterapi+placebo gis til deltakerne i 4 uker. Gjentatte målinger vil bli utført etter 4 uker for å sammenligne effekten av statiner+placebo versus statin+ubiquinol på PCr-resyntese. Det primære resultatet av denne studien vil være PCr-restitusjonstidskonstanten. Etter trening vil PCr-gjenopprettingsmålingene bli utført i vårt MR-forskningsanlegg ved å bruke vår dedikerte 3T-forsknings-MR-skanner. Vurdering av sikkerhetsresultater (CK, AST, ALT), og fysiologiske parametere (BP, HR, høyde og vekt målt), og blodmålinger av lipider og biomarkører (CRP, IL-6, TNF-α, E-selektin, VCAM- 1, ICAM-1) vil bli samlet på stedet og analysert ved Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC) Core-laboratoriet. Analyse av redusert og oksidert plasma CoQ10 vil bli utført ved et kvalifisert eksternt laboratorium med en sterk track record for å bruke validerte metoder.

Dataanalyse Statistisk analyse: Hvert individ vil ha PCr-konsentrasjon samlet ved følgende 2 tidspunkter: pre-statin (t1), og etter 4 ukers statinbehandling (med ubiquinol eller placebo) (t2). Ved hvert av disse tidspunktene samles en serie målinger av PCr-konsentrasjonen. For hvert emne vil vi estimere denne parameteren ved å bruke maksimal sannsynlighetsestimeringsmetode. Dermed vil vi få punktestimat og standardfeil for parameteren tidskonstant for hvert emne på hvert av tidspunktene. Vi vil beregne den relative prosentvise endringen fra baseline til post-statin (ubiquinol vs. placebo) tidspunkter og en lineær modell for blandede effekter for å få estimatet av den relative endringen fra baseline og den relative endringen mellom post-statin tidspunktet. Den lineære blandede effektmodellen, med den sammensatte symmetristrukturen for varians-kovariansmatrisen til de relative endringene innen-subjekt PCr fra baseline tar hensyn til innenfor-subjekt-korrelasjonen. Estimeringen av den lineære modellen med blandede effekter vil bli gjort via metoden med begrenset maksimal sannsynlighet. PCr-restitusjonstidskonstanten vil bli beregnet ved å bruke en monoeksponentiell tilpasning av PCr mot tid, med start ved fullført trening, og vil bli sammenlignet mellom gruppene.

Ytterligere analyser vil bli utført for å vurdere assosiasjoner mellom plasma CoQ10 (justert for LDL) og PCr-data, inflammatoriske og vaskulære biomarkører, målt muskelstyrke (i alt) og rapporterte symptomer (blant de med statinmyalgi).