Bewertung von Ubiquinol auf die mitochondriale oxidative Kapazität bei Statin-Patienten, die 31PMRS verwenden

Synopsis: Es gibt wichtige Lücken in unserem Verständnis der Pathogenese und Behandlung von Statin-assoziierter Myalgie. Daten deuten darauf hin, dass Statine die Produktion von CoQ10 blockieren, einer wesentlichen Komponente des Elektronentransports während der oxidativen Phosphorylierung, die zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Nahrungsergänzungsmittel mit Coenzym Q10 Statin-assoziierte Muskelsymptome verbessern können; es fehlen jedoch eine Korrelation mit Plasma-CoQ10 und objektive Tests zur Beurteilung der Statin-assoziierten Myalgie und des Ansprechens auf die Behandlung.

Die Phosphor-31-Magnetresonanzspektroskopie (31P-MRS) ist einzigartig in ihrer Fähigkeit, die biochemischen Wege für die Zufuhr und Nutzung von Energie im Muskel kontinuierlich und nicht-invasiv zu untersuchen. Die Erholungsrate von Skelettmuskel-Phosphokreatin (PCr) nach dem Training ist ein validierter Index der mitochondrialen oxidativen Kapazität in vivo. In einer vorläufigen Studie haben wir die PCr-Erholungskinetik nach dem Training unter Verwendung von 31P-MRS vor und nach Beginn der Statintherapie gemessen und festgestellt, dass die Rückkehr zum metabolischen Gleichgewicht nach 4 Wochen Statintherapie länger war, was auf eine mitochondriale Beeinträchtigung hindeutet. ich

Unsere primäre Hypothese ist, dass Statin-Medikamente die mitochondriale Funktion des Skelettmuskels beeinträchtigen und dass die Supplementierung mit Ubiquinol die Beeinträchtigung der PCr-Erholungskinetik bei Patienten, die Statine verwenden, blockiert. Wir schlagen eine Pilotstudie vor, um unsere Forschung zu erweitern und die PCr-Erholungskinetik bei 20 Statinanwendern zu untersuchen, die in einer Parallelarmstudie über 4 Wochen entweder Ubiquinol oder Placebo zugeteilt wurden.

Diese Studie wird 10 Personen mit Statin-Myalgie bei bestätigter Statin-Re-Challenge (5 jedem Arm zugeordnet) umfassen, die aus einer laufenden klinischen Studie rekrutiert werden sollen, in der Statin-Anwender mit Verdacht auf Statin-Myalgie (basierend auf der klinischen Vorgeschichte) einer beobachteten Statin-Re-Challenge unterzogen werden um Statin-Myalgie zu bestätigen. Die Bestätigung durch eine erneute Provokation ist wichtig, da nur etwa ein Drittel bis die Hälfte derjenigen, die über eine klinische Vorgeschichte von Statin-Myalgie berichten, eine Statin-Myalgie zeigen, die durch eine Verbesserung der Symptome bestätigt wird, wenn das Statin abgesetzt wird, und durch das Wiederauftreten der Symptome, wenn eine beobachtete Statintherapie durchgeführt wird erneut herausfordern. ii

Unser Team ist einzigartig, da es 1) die Machbarkeit zur Durchführung von 31P-MRS-Studien bei Patienten mit Hypercholesterinämie nachgewiesen hat und 2) Zugang zu Personen hat, die eine nachgewiesene Statin-Myalgie bei standardisierter beobachteter Statin-Rechallenge haben. Wir glauben, dass die aus dieser Studie gewonnenen Daten die kritischen Daten liefern werden, die erforderlich sind, um den Antrag an das NIH für eine umfassende klinische Studie zu unterstützen, die die Beziehung zwischen der Verwendung von Statinen, der PCr-Erholungsrate und der Ubiquinol-Therapie untersucht.

Ziele:

1. o Ziel: Vergleich der Auswirkungen von Ubiqunol auf die PCr-Erholungskinetik nach Belastung.

   Wir gehen davon aus, dass Statin-Anwender, die auf 300 mg Ubiquinol zweimal täglich randomisiert wurden, nach dem Training eine kürzere PCr-Erholungskinetik aufweisen als Statin-Anwender, die auf Placebo randomisiert wurden.

2. o Ziele: Bewertung des Zusammenhangs zwischen Plasma-CoQ10 und 1) der PCr-Erholungskinetik nach Belastung und 2) entzündlichen und vaskulären Biomarkern. Wir nehmen an, dass niedrigere Plasma-CoQ10-Konzentrationen mit einer längeren PCr-Erholungskinetik und niedrigeren entzündlichen/vaskulären Biomarkern assoziiert sind.

Untersuchungsziele: In jeden Arm wollen wir 5 Personen mit zuvor bestätigter Statin-Myalgie in die Statin-Rechallenge einbeziehen und die Unterschiede zwischen Statin-Anwendern mit und ohne Statin-Myalgie untersuchen. Wir werden Trends auswerten, um festzustellen, ob Statin-Anwender mit zuvor bestätigter Statin-Myalgie im Vergleich zu Statin-Anwendern ohne Statin-Myalgie eine längere PCr-Erholungskinetik zeigen.

Studiendesign: Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Pilotstudie (Vorher-Nachher-Einnahme von Statinen) zum Vergleich der Wirkungen von Ubiquinol auf die PCr-Erholungskinetik nach Belastung über 4 Wochen.

Hintergrund und Begründung Statine, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sind im Allgemeinen sicher; Myalgie (z. B. Schmerzen, Krämpfe, Muskelkater und/oder Schwäche) tritt jedoch bei etwa 5 % der Anwender auf iii, iv und kann die Lebensqualität und die Einhaltung der Statin-Medikamente ernsthaft beeinträchtigen. Darüber hinaus gibt es kein objektives, nicht-invasives Verfahren zur Beurteilung und Verfolgung leichter bis mittelschwerer Muskelsymptome, die am häufigsten auftreten und häufig ohne signifikante Erhöhung des Muskelenzyms "CK" auftreten. Die Muskelbiopsie wird zur Beurteilung einer schweren Myopathie und zur Beurteilung einer Statin-Myalgie ohne CK-Erhöhung verwendet, ist jedoch invasiv, schmerzhaft und liefert nur eine Messung zu einem einzigen Zeitpunkt.

Im Gegensatz zur invasiven Muskelbiopsie ist die 31P-MRS eine nicht-invasive und validierte Technik, die zur Untersuchung der Stoffwechselprozesse im Skelettmuskel bei vielen Muskelanwendungen und -erkrankungen eingesetzt wurde.v,vi Die PCr-Erholungsrate nach dem Training ist ein anerkannter Goldstandard zur Messung der mitochondrialen Funktion.

Wir schlagen vor, 31P-MRS auf das wichtige Problem der Statin-assoziierten Myalgie anzuwenden, um die Rate der PCr-Erholung nach körperlicher Betätigung bei Statin-Anwendern vor und nach der Statin-Therapie (mit gleichzeitiger Randomisierung zu Ubiquinol oder Placebo) zu messen. Letztendlich glauben wir, dass diese Arbeit einen wichtigen Einfluss auf die Pflege und Behandlung von Patienten mit Statin-Myalgie haben könnte, indem sie 1) die Beziehung zwischen Muskelsymptomen und der mitochondrialen Funktion durch einen quantifizierbaren, validierten und nicht-invasiven biochemischen Index aufklärt und 2) durch die Bestimmung der Wirkungen von zusätzlichem Ubiquinol auf die Mitochondrienfunktion und Muskelnebenwirkungen bei Statinanwendern.

Methoden Wir messen die Rate der PCr-Resynthese (die Zeitkonstante der PCr-Erholung) nach einem kontrollierten Übungsprotokoll, das Muskeln im Unterschenkel rekrutiert. Wir werden Muskelsymptome anhand eines standardisierten Fragebogens bewerten und die Muskelkraft mit einem Ergometer messen, das so konzipiert ist, dass es einen kontrollierten variablen Druck auf ein Fußpedal durch einen Pneumatikzylinder ausübt. Wir führen Basismessungen durch, nachdem die Teilnehmer mindestens 2 Wochen lang keine Statine und CoQ10-Ergänzungen (falls zutreffend) abgesetzt haben. Darüber hinaus werden die Symptome bei Patienten mit Statin-Myalgie besser, bevor Basismaßnahmen ergriffen werden. Nach dem Basistest erhalten die Teilnehmer 4 Wochen lang eine Statintherapie + Ubiquinol oder eine Statintherapie + Placebo. Wiederholungsmessungen werden nach 4 Wochen durchgeführt, um die Wirkungen von Statinen + Placebo gegenüber Statin + Ubiquinol auf die PCr-Resynthese zu vergleichen. Das primäre Ergebnis dieser Studie wird die PCr-Erholungszeitkonstante sein. Die PCr-Erholungsmessungen nach dem Training werden in unserer MRT-Forschungseinrichtung mit unserem speziellen 3T-Forschungs-MR-Scanner durchgeführt. Bewertung von Sicherheitsergebnissen (CK, AST, ALT) und physiologischen Parametern (BP, HR, gemessene Größe und Gewicht) und Blutmessungen von Lipiden und Biomarkern (CRP, IL-6, TNF-α, E-Selectin, VCAM- 1, ICAM-1) werden vor Ort gesammelt und im Kernlabor des Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC) analysiert. Die Analyse von reduziertem und oxidiertem Plasma-Coenzym Q10 wird in einem qualifizierten externen Labor durchgeführt, das über eine starke Erfolgsbilanz bei der Anwendung validierter Methoden verfügt.

Datenanalyse Statistische Analyse: Bei jedem Probanden wird die PCR-Konzentration zu den folgenden 2 Zeitpunkten gemessen: vor Statin (t1) und nach 4-wöchiger Statintherapie (mit Ubiquinol oder Placebo) (t2). Zu jedem dieser Zeitpunkte wird eine Reihe von Messungen der PCR-Konzentration gesammelt. Für jedes Subjekt schätzen wir diesen Parameter unter Verwendung der Maximum-Likelihood-Schätzmethode. Somit erhalten wir die Punktschätzung und den Standardfehler für den Zeitkonstantenparameter für jedes Subjekt zu jedem der Zeitpunkte. Wir werden die relative prozentuale Veränderung vom Ausgangswert zu den Zeitpunkten nach der Statin-Einnahme (Ubiquinol vs. Placebo) und ein lineares Modell mit gemischten Effekten berechnen, um die Schätzung der relativen Veränderung vom Ausgangswert und der relativen Veränderung zwischen dem Zeitpunkt nach der Statin-Einnahme zu erhalten. Das lineare Mixed-Effects-Modell mit der zusammengesetzten Symmetriestruktur für die Varianz-Kovarianz-Matrix der relativen PCr-Änderungen innerhalb des Probanden vom Ausgangswert berücksichtigt die Korrelation innerhalb des Probanden. Die Schätzung des linearen Mixed-Effects-Modells erfolgt mittels eingeschränkter Maximum-Likelihood-Methode. Die PCr-Erholungszeitkonstante wird unter Verwendung einer monoexponentiellen Anpassung von PCr an die Zeit berechnet, beginnend mit dem Abschluss der Übung, und zwischen den Gruppen verglichen.

Zusätzliche Analysen werden durchgeführt, um Zusammenhänge zwischen Plasma-Coenzym Q10 (bereinigt um LDL) und PCr-Daten, entzündlichen und vaskulären Biomarkern, gemessener Muskelkraft (insgesamt) und berichteten Symptomen (unter denen mit Statin-Myalgie) zu bewerten.