Ocena ubichinolu na zdolność oksydacyjną mitochondriów u pacjentów stosujących statynę przy użyciu 31PMRS

Streszczenie: Istnieją istotne luki w naszym rozumieniu patogenezy i leczenia bólu mięśniowego związanego ze stosowaniem statyn. Dane sugerują, że statyny blokują wytwarzanie CoQ10, niezbędnego składnika transportu elektronów podczas fosforylacji oksydacyjnej prowadzącej do dysfunkcji mitochondriów. Wstępne dane sugerują, że suplementy diety CoQ10 mogą złagodzić objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn; jednak brakuje korelacji z CoQ10 w osoczu i obiektywnych testów do oceny bólu mięśni związanego ze stosowaniem statyn i odpowiedzi na leczenie.

Spektroskopia rezonansu magnetycznego fosforu-31 (31P-MRS) jest wyjątkowa pod względem możliwości ciągłego i nieinwazyjnego badania biochemicznych ścieżek dostarczania i wykorzystywania energii w mięśniach. Szybkość regeneracji powysiłkowej fosfokreatyny mięśni szkieletowych (PCr) jest potwierdzonym wskaźnikiem zdolności oksydacyjnej mitochondriów in vivo. We wstępnym badaniu zmierzyliśmy kinetykę regeneracji PCr po wysiłku, używając 31P-MRS przed i po rozpoczęciu leczenia statynami i stwierdziliśmy, że powrót do równowagi metabolicznej był dłuższy po 4 tygodniach leczenia statynami, co sugeruje uszkodzenie mitochondriów. ja

Naszą główną hipotezą jest to, że statyny upośledzają funkcję mitochondriów mięśni szkieletowych, a suplementacja ubichinolem blokuje upośledzenie kinetyki regeneracji PCr u pacjentów stosujących statyny. Proponujemy badanie pilotażowe w celu rozszerzenia naszych badań w celu zbadania kinetyki powrotu do zdrowia PCr u 20 osób stosujących statyny, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej ubichinol lub placebo w ciągu 4 tygodni.

Badanie to obejmie 10 osób z bólem mięśni po statynie, po potwierdzeniu ponownej prowokacji statyną (5 przypisanych do każdej grupy), wybranych z trwającego badania klinicznego, w którym osoby stosujące statyny z podejrzeniem bólu mięśni po statynie (na podstawie wywiadu klinicznego) zostaną poddane obserwowanej ponownej prowokacji statyną aby potwierdzić statynowe bóle mięśniowe. Potwierdzenie przez ponowną prowokację jest ważne, ponieważ tylko około jedna trzecia do połowy osób, które zgłosiły kliniczny ból mięśni po statynie w wywiadzie, wykazuje ból mięśni po statynie, potwierdzony poprawą objawów po odstawieniu statyny i nawrotem objawów po poddaniu się obserwowanej statynie ponowne wyzwanie. II

Nasz zespół jest wyjątkowy pod tym względem, że 1) wykazał wykonalność przeprowadzenia badań 31P-MRS u pacjentów z hipercholesterolemią i 2) ma dostęp do osób, u których potwierdzono bóle mięśniowe wywołane statynami podczas standaryzowanej obserwowanej ponownej prowokacji statyną. Wierzymy, że dane uzyskane z tego badania dostarczą krytycznych danych potrzebnych do wsparcia wniosku do NIH o przeprowadzenie pełnowymiarowego badania klinicznego badającego związek między stosowaniem statyn, wskaźnikiem powrotu do zdrowia PCr i terapią ubichinolem.

Celuje:

1. o Cel: Porównanie wpływu ubiqunolu na kinetykę regeneracji PCr po wysiłku.

   Stawiamy hipotezę, że użytkownicy statyn losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 300 mg ubichinolu dwa razy dziennie wykażą krótszą kinetykę regeneracji PCr po wysiłku w porównaniu z użytkownikami statyn losowo przydzielonymi do grupy placebo.

2. o Cele: Ocena związku między CoQ10 w osoczu a 1) kinetyką regeneracji PCr po wysiłku oraz 2) biomarkerami zapalnymi i naczyniowymi. Stawiamy hipotezę, że niższe stężenie CoQ10 w osoczu będzie związane z dłuższą kinetyką regeneracji PCr i niższymi biomarkerami zapalnymi/naczyniowymi.

Cele eksploracyjne: W każdym ramieniu naszym celem jest włączenie 5 osób z wcześniej potwierdzonym bólem mięśniowym wywołanym przez statyny, które ponownie otrzymały statynę, oraz zbadanie różnic między użytkownikami statyn z bólem mięśniowym po statynie i bez niego. Ocenimy trendy, aby ocenić, czy osoby stosujące statyny z wcześniej potwierdzonym bólem mięśniowym po statynie wykazują dłuższą kinetykę powrotu do zdrowia po PCr w porównaniu z użytkownikami statyn bez bólu mięśni po statynach.

Projekt badania: Pilotażowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo (przed zastosowaniem statyny po) porównujące wpływ ubichinolu na kinetykę regeneracji PCr po wysiłku w ciągu 4 tygodni.

Wstęp i uzasadnienie Statyny, inhibitory reduktazy HMG-CoA są na ogół bezpieczne; jednak ból mięśni (np. ból, skurcze, bolesność i/lub osłabienie mięśni) występuje u około 5% użytkowników iii, iv i może poważnie wpłynąć na jakość życia i przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania statyn. Co więcej, nie ma obiektywnej, nieinwazyjnej metody oceny i śledzenia łagodnych i umiarkowanych objawów mięśniowych, które są najczęstsze i często występują bez znacznego wzrostu enzymu mięśniowego „CK”. Biopsja mięśnia jest stosowana do oceny ciężkiej miopatii i była stosowana do oceny bólu mięśniowego spowodowanego statynami bez wzrostu CK, ale jest inwazyjna, bolesna i zapewnia pomiar tylko w jednym punkcie czasowym.

W przeciwieństwie do inwazyjnej biopsji mięśnia, 31P-MRS jest nieinwazyjną i sprawdzoną techniką stosowaną do badania procesów metabolicznych w mięśniach szkieletowych w wielu zastosowaniach i chorobach mięśni.v,vi Szybkość regeneracji PCr po wysiłku jest akceptowanym złotym standardem pomiaru funkcji mitochondriów.

Proponujemy zastosowanie 31P-MRS do ważnego problemu bólu mięśni związanego ze statyną, aby zmierzyć szybkość powrotu do zdrowia PCr po wysiłku fizycznym u osób stosujących statyny przed i po terapii statynami (z jednoczesną randomizacją do ubichinolu lub placebo). Ostatecznie uważamy, że ta praca może mieć istotny wpływ na opiekę i leczenie osób cierpiących na statynowe bóle mięśniowe poprzez 1) wyjaśnienie związku między objawami mięśniowymi a funkcją mitochondriów za pomocą wymiernego, potwierdzonego i nieinwazyjnego wskaźnika biochemicznego oraz 2) poprzez określenie wpływ dodatkowego ubichinolu na funkcje mitochondriów i skutki uboczne mięśni u użytkowników statyn.

Metody Zmierzymy szybkość resyntezy PCr (stała czasowa regeneracji PCr) po kontrolowanym protokole ćwiczeń, który będzie angażował mięśnie dolnej części nogi. Ocenimy objawy mięśniowe za pomocą standardowego kwestionariusza i zmierzymy siłę mięśni za pomocą ergometru, który został zaprojektowany do wywierania kontrolowanego zmiennego nacisku na pedał nożny za pomocą cylindra pneumatycznego. Pomiary wyjściowe przeprowadzimy po odstawieniu przez uczestników statyn i suplementów CoQ10 (jeśli dotyczy) przez co najmniej 2 tygodnie. Ponadto u osób z bólem mięśni wywołanym statynami nastąpi poprawa objawów przed podjęciem podstawowych pomiarów. Po badaniu wyjściowym uczestnikom zostanie podana terapia statyną + ubichinol lub terapia statyną + placebo przez 4 tygodnie. Powtórzone pomiary zostaną przeprowadzone po 4 tygodniach w celu porównania wpływu statyn + placebo w porównaniu ze statyną + ubichinolem na resyntezę PCr. Podstawowym wynikiem tego badania będzie stała czasowa odzyskiwania PCr. Pomiary odzyskiwania PCr po wysiłku zostaną przeprowadzone w naszym ośrodku badawczym MRI przy użyciu naszego dedykowanego skanera MR 3T. Ocena wyników bezpieczeństwa (CK, AST, ALT) i parametrów fizjologicznych (BP, HR, pomiar wzrostu i masy ciała) oraz pomiar lipidów i biomarkerów we krwi (CRP, IL-6, TNF-α, E-selektyna, VCAM- 1, ICAM-1) zostaną zebrane na miejscu i przeanalizowane w głównym laboratorium Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC). Analiza zredukowanego i utlenionego CoQ10 w osoczu zostanie przeprowadzona w wykwalifikowanym zewnętrznym laboratorium z dużym doświadczeniem w stosowaniu zatwierdzonych metod.

Analiza danych Analiza statystyczna: Stężenie PCr u każdego osobnika będzie oznaczane w następujących 2 punktach czasowych: przed podaniem statyny (t1) i po 4 tygodniach leczenia statyną (z ubichinolem lub placebo) (t2). W każdym z tych punktów czasowych zbiera się serię pomiarów stężenia PCr. Dla każdego podmiotu oszacujemy ten parametr metodą największej wiarygodności. W ten sposób otrzymamy oszacowanie punktowe i błąd standardowy dla parametru stałej czasowej dla każdego podmiotu w każdym z punktów czasowych. Obliczymy względną zmianę procentową od punktu początkowego do punktu czasowego po statynie (ubichinol vs. placebo) i liniowy model efektów mieszanych, aby uzyskać oszacowanie względnej zmiany od punktu początkowego i względnej zmiany między punktem czasowym po przyjęciu statyny. Model liniowych efektów mieszanych ze złożoną strukturą symetrii dla macierzy wariancji-kowariancji względnych zmian wewnątrzobiektowego PCr od linii bazowej uwzględnia korelację wewnątrzobiektową. Oszacowanie liniowego modelu efektów mieszanych zostanie przeprowadzone metodą ograniczonej największej wiarygodności. Stała czasowa odzyskiwania PCr zostanie obliczona przy użyciu jednowykładniczego dopasowania PCr do czasu, począwszy od zakończenia ćwiczenia i zostanie porównana między grupami.

Zostaną przeprowadzone dodatkowe analizy w celu oceny powiązań między CoQ10 w osoczu (skorygowanym o LDL) i danymi PCr, biomarkerami zapalnymi i naczyniowymi, zmierzoną siłą mięśni (w sumie) i zgłaszanymi objawami (wśród tych z bólami mięśniowymi po statynach).