使用 31PMRS 评估泛醇对他汀类药物患者线粒体氧化能力的影响

概要：我们对他汀类药物相关肌痛的发病机制和管理的理解存在重大差距。 数据表明，他汀类药物可阻断辅酶 Q10 的产生，辅酶 Q10 是导致线粒体功能障碍的氧化磷酸化过程中电子传递的重要组成部分。 初步数据表明辅酶 Q10 膳食补充剂可能会改善他汀类药物相关的肌肉症状；然而，缺乏与血浆 CoQ10 的相关性以及评估他汀类药物相关肌痛和治疗反应的客观测试。

磷 31 磁共振波谱 (31P-MRS) 的独特之处在于它能够连续和非侵入性地研究肌肉中能量供应和利用的生化途径。 骨骼肌磷酸肌酸 (PCr) 的运动后恢复率是体内线粒体氧化能力的有效指标。 在一项初步研究中，我们在开始他汀类药物治疗前后使用 31 P-MRS 测量了运动后 PCr 恢复动力学，发现他汀类药物治疗 4 周后恢复代谢平衡的时间更长，表明线粒体受损。 一世

我们的主要假设是他汀类药物会损害骨骼肌线粒体功能，并且补充泛醇会阻止使用他汀类药物的患者的 PCr 恢复动力学受损。 我们建议进行一项试点研究，以扩展我们的研究，以检查 20 名他汀类药物使用者在 4 周内随机分配到泛醇或安慰剂的平行臂研究中的 PCr 恢复动力学。

这项研究将包括 10 名患有他汀类药物肌痛并确认再次接受他汀类药物治疗的个体（每组分配 5 名），将从一项正在进行的临床试验中招募，在该试验中疑似他汀类药物肌痛（根据临床病史）的他汀类药物使用者接受观察到的他汀类药物再次挑战确认他汀类药物肌痛。 通过再次服用进行确认很重要，因为在报告有他汀类药物肌痛临床病史的患者中，只有大约三分之一到二分之一的人表现出他汀类药物肌痛，停用他汀类药物后症状改善和接受观察到的他汀类药物后症状恢复证实重新挑战。 二

我们团队的独特之处在于 1) 证明了对高胆固醇血症患者进行 31P-MRS 研究的可行性，以及 2) 接触到在标准化观察到的他汀类药物再激发试验中已证实他汀类药物肌痛的个体。 我们相信，从这项研究中获得的数据将提供支持申请 NIH 进行全面临床试验所需的关键数据，以探索他汀类药物使用、PCr 恢复率和泛醇治疗之间的关系。

目标：

1. o 目的：比较泛醇对运动后 PCr 恢复动力学的影响。

   我们假设，与随机分配给安慰剂的他汀类药物使用者相比，每天两次随机分配给 300 毫克泛醇的他汀类药物使用者在运动后表现出更短的 PCr 恢复动力学。

2. o 目的：评估血浆 CoQ10 与 1) 运动后 PCr 恢复动力学和 2) 炎症和血管生物标志物之间的关联 我们假设较低的血浆 CoQ10 浓度与较长的 PCr 恢复动力学和较低的炎症/血管生物标志物相关。

探索性目标：在每组中，我们的目标是包括 5 名先前确认有他汀类药物再挑战的他汀类药物肌痛的个体，并探索有和没有他汀类药物肌痛的他汀类药物使用者之间的差异。 我们将评估趋势，以评估与没有他汀类药物肌痛的他汀类药物使用者相比，先前确认他汀类药物肌痛的他汀类药物使用者是否显示出更长的 PCr 恢复动力学。

研究设计：一项试验性随机安慰剂对照双盲研究（使用他汀类药物前后）比较泛醇对 4 周内运动后 PCr 恢复动力学的影响。

背景和基本原理 他汀类药物、HMG-CoA 还原酶抑制剂通常是安全的；然而，肌痛（例如，疼痛、痉挛、肌肉酸痛和/或无力）发生在大约 5% 的使用者 iii、iv 中，并且会严重影响生活质量和对他汀类药物的依从性。 此外，没有客观的、非侵入性的方法来评估和跟踪轻度-中度肌肉症状，这些症状最常见并且经常在没有明显的肌肉酶“CK”升高的情况下发生。 肌肉活检用于评估严重的肌病，并已用于评估没有 CK 升高的他汀类药物肌痛，但它是侵入性的、疼痛的，并且仅提供单一时间点测量。

与侵入性肌肉活检相比，31P-MRS 是一种非侵入性和经过验证的技术，已应用于研究许多肌肉应用和疾病中骨骼肌的代谢过程。 v、vi 运动后 PCr 恢复率是公认的测量线粒体功能的金标准。

我们建议将 31P-MRS 应用于他汀类药物相关肌痛这一重要问题，以测量他汀类药物使用者在他汀类药物治疗前后（同时随机分配至泛醇或安慰剂）运动后 PCr 恢复率。 最终，我们相信这项工作可能对他汀类药物肌痛患者的护理和管理产生重要影响，方法是 1) 通过可量化、经过验证和非侵入性的生化指标阐明肌肉症状与线粒体功能之间的关系，以及 2) 通过确定补充泛醇对他汀类药物使用者线粒体功能和肌肉副作用的影响。

方法 我们将按照可募集小腿肌肉的受控运动方案测量 PCr 再合成率（PCr 恢复的时间常数）。 我们将使用标准化问卷评估肌肉症状，并使用测力计测量肌肉力量，该测力计旨在通过气缸向脚踏板施加受控可变压力。 我们将在参与者停用他汀类药物和 CoQ10 补充剂（如果适用）至少 2 周后进行基线测量。 此外，那些患有他汀类药物肌痛的人在采取基线措施之前症状会有所改善。 基线测试后，他汀类药物治疗+泛醇或他汀类药物治疗+安慰剂将给予参与者 4 周。 将在 4 周时进行重复测量，以比较他汀类药物 + 安慰剂与他汀类药物 + 泛醇对 PCr 再合成的影响。 本研究的主要结果将是 PCr 恢复时间常数。 运动后 PCr 恢复测量将在我们的 MRI 研究设施中使用我们专用的 3T 研究 MR 扫描仪进行。 评估安全性结果（CK、AST、ALT）和生理参数（血压、心率、测量的身高和体重），以及血脂和生物标志物（CRP、IL-6、TNF-α、E-选择素、VCAM- 1, ICAM-1) 将在现场收集并在哈佛催化剂临床研究中心 (CRC) 核心实验室进行分析。 还原和氧化血浆 CoQ10 的分析将在具有使用验证方法的良好记录的合格外部实验室进行。

数据分析 统计分析：每个受试者将在以下 2 个时间点收集 PCr 浓度：他汀前 (t1) 和他汀治疗 4 周后（使用泛醇或安慰剂）(t2)。 在每个时间点，收集一系列 PCr 浓度测量值。 对于每个主题，我们将使用最大似然估计方法来估计该参数。 因此，我们将获得每个受试者在每个时间点的时间常数参数的点估计和标准误差。 我们将计算从基线到他汀后（泛醇与安慰剂）时间点的相对百分比变化和线性混合效应模型，以获得相对于基线的相对变化和他汀后时间点之间的相对变化的估计。 线性混合效应模型具有复合对称结构，用于受试者内 PCr 相对于基线的变化的方差-协方差矩阵，考虑了受试者内相关性。 线性混合效应模型的估计将通过受限最大似然法来完成。 PCr 恢复时间常数将使用 PCr 与时间的单指数拟合来计算，从运动完成开始，并将在各组之间进行比较。

将进行额外的分析以评估血浆 CoQ10（针对 LDL 调整）和 PCr 数据、炎症和血管生物标志物、测量的肌肉力量（全部）和报告的症状（在他汀类药物肌痛患者中）之间的关联。