Avaliação do Ubiquinol na Capacidade Oxidativa Mitocondrial em Pacientes com Estatina em Uso de 31PMRS

Sinopse: Existem lacunas importantes em nossa compreensão da patogênese e manejo da mialgia associada às estatinas. Os dados sugerem que as estatinas bloqueiam a produção de CoQ10, um componente essencial no transporte de elétrons durante a fosforilação oxidativa, levando à disfunção mitocondrial. Dados preliminares sugerem que os suplementos dietéticos de CoQ10 podem melhorar os sintomas musculares associados às estatinas; no entanto, falta correlação com a CoQ10 plasmática e testes objetivos para avaliar a mialgia associada às estatinas e a resposta ao tratamento.

A espectroscopia de ressonância magnética de fósforo-31 (31P-MRS) é única em sua capacidade de estudar, de forma contínua e não invasiva, as vias bioquímicas para o fornecimento e utilização de energia no músculo. A taxa de recuperação pós-exercício da fosfocreatina (PCr) do músculo esquelético é um índice validado da capacidade oxidativa mitocondrial in vivo. Em um estudo preliminar, medimos a cinética de recuperação da PCr após o exercício, usando 31P-MRS antes e depois de iniciar a terapia com estatina e descobrimos que o retorno ao equilíbrio metabólico foi mais longo após 4 semanas de terapia com estatina, sugerindo comprometimento mitocondrial. eu

É nossa hipótese primária que as estatinas prejudicam a função mitocondrial do músculo esquelético e que a suplementação de ubiquinol irá bloquear o comprometimento da cinética de recuperação de PCr em pacientes usando estatinas. Propomos um estudo piloto para estender nossa pesquisa para examinar a cinética de recuperação de PCr em 20 usuários de estatina randomizados em um estudo de braço paralelo para ubiquinol ou placebo durante 4 semanas.

Este estudo incluirá 10 indivíduos com mialgia com estatina em reintrodução confirmada de estatina (5 designados para cada braço), a serem recrutados de um ensaio clínico em andamento no qual usuários de estatina com suspeita de mialgia com estatina (com base no histórico clínico) são submetidos a uma reexposição de estatina observada para confirmar a mialgia com estatina. A confirmação por reintrodução é importante, pois apenas cerca de um terço a metade daqueles que relatam uma história clínica de mialgia com estatina demonstram mialgia com estatina, confirmada pela melhora dos sintomas quando a estatina é descontinuada e retorno dos sintomas quando submetidos a uma estatina observada re-desafio. ii

Nossa equipe é única em 1) ter demonstrado a viabilidade de realizar estudos de 31P-MRS em pacientes com hipercolesterolemia e 2) ter acesso a indivíduos que comprovaram mialgia com estatina em reintrodução padronizada observada. Acreditamos que os dados obtidos neste estudo fornecerão os dados críticos necessários para apoiar a aplicação ao NIH para um ensaio clínico em grande escala explorando a relação entre o uso de estatinas, taxa de recuperação de PCr e terapia com ubiquinol.

Mira:

1. o Objetivo: Comparar os efeitos do ubiqunol na cinética de recuperação da PCr pós-exercício.

   Nossa hipótese é que os usuários de estatina randomizados para 300 mg de ubiquinol duas vezes ao dia demonstrarão uma cinética de recuperação de PCr mais curta após o exercício em comparação com os usuários de estatina randomizados para placebo.

2. o Objetivos: Avaliar a associação entre CoQ10 plasmática e 1) cinética de recuperação de PCr pós-exercício e 2) biomarcadores inflamatórios e vasculares Nossa hipótese é que concentrações plasmáticas mais baixas de CoQ10 estarão associadas a cinética de recuperação de PCr mais longa e biomarcadores inflamatórios/vasculares mais baixos.

Objetivos exploratórios: Em cada braço, pretendemos incluir 5 indivíduos com mialgia previamente confirmada por estatina em nova administração de estatina e explorar as diferenças entre usuários de estatina com e sem mialgia com estatina. Avaliaremos as tendências para avaliar se usuários de estatina com mialgia previamente confirmada apresentam cinética de recuperação de PCr mais longa em comparação com usuários de estatina sem mialgia com estatina.

Desenho do estudo: Um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (pré-pós uso de estatinas) comparando os efeitos do ubiquinol na cinética de recuperação pós-exercício de PCr durante 4 semanas.

Antecedentes e Racional Estatinas, inibidores da HMG-CoA redutase são geralmente seguros; no entanto, mialgia (por exemplo, dor, cãibras, dor muscular e/ou fraqueza) ocorre em cerca de 5% dos usuários iii,iv e pode afetar seriamente a qualidade de vida e a adesão às estatinas. Além disso, não há método objetivo e não invasivo para avaliar e rastrear sintomas musculares leves a moderados, que são mais comuns e geralmente ocorrem sem elevação significativa da enzima muscular "CK". A biópsia muscular é usada para avaliar miopatia grave e tem sido usada para avaliar mialgia com estatina sem elevação de CK, mas é invasiva, dolorosa e fornece apenas uma medida de ponto de tempo único.

Em contraste com a biópsia muscular invasiva, a 31P-MRS é uma técnica não invasiva e validada que tem sido aplicada para estudar os processos metabólicos no músculo esquelético em muitas aplicações musculares e doenças.v,vi A taxa de recuperação de PCr após o exercício é um padrão-ouro aceito para medir a função mitocondrial.

Propomos aplicar 31P-MRS ao importante problema da mialgia associada às estatinas para medir a taxa de recuperação de PCr após o exercício em usuários de estatina antes e depois da terapia com estatina (com randomização concomitante para ubiquinol ou placebo). Em última análise, acreditamos que este trabalho pode ter um impacto importante no cuidado e manejo de pessoas com mialgia por estatina por 1) elucidar a relação entre sintomas musculares e função mitocondrial por meio de um índice bioquímico quantificável, validado e não invasivo e 2) pela determinação do efeitos do ubiquinol suplementar na função mitocondrial e efeitos colaterais musculares em usuários de estatinas.

Métodos Mediremos a taxa de ressíntese de PCr (a constante de tempo de recuperação de PCr) seguindo um protocolo de exercício controlado que recrutará músculos na parte inferior da perna. Avaliaremos os sintomas musculares usando um questionário padronizado e mediremos a força muscular usando um ergômetro que foi projetado para aplicar uma pressão variável controlada a um pedal através de um cilindro pneumático. Faremos medições de linha de base após os participantes terem sido retirados das estatinas e suplementos de CoQ10 (se aplicável) por pelo menos 2 semanas. Além disso, aqueles com mialgia com estatina terão melhora dos sintomas antes que as medidas basais sejam tomadas. Após o teste inicial, terapia com estatina + ubiquinol ou terapia com estatina + placebo será administrada aos participantes por 4 semanas. Medições repetidas serão realizadas em 4 semanas para comparar os efeitos de estatinas+placebo versus estatina+ubiquinol na ressíntese de PCr. O resultado primário deste estudo será a constante de tempo de recuperação de PCr. As medições de recuperação de PCr pós-exercício serão realizadas em nossas instalações de pesquisa de MRI usando nosso scanner de RM de pesquisa 3T dedicado. Avaliação dos resultados de segurança (CK, AST, ALT) e parâmetros fisiológicos (PA, FC, altura e peso medidos) e medidas sanguíneas de lipídios e biomarcadores (PCR, IL-6, TNF-α, E-selectina, VCAM- 1, ICAM-1) serão coletados no local e analisados ​​no laboratório Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC). A análise de CoQ10 plasmática reduzida e oxidada será realizada em um laboratório externo qualificado com um forte histórico de uso de métodos validados.

Análise de dados Análise estatística: Cada indivíduo terá a concentração de PCr coletada nos 2 pontos de tempo a seguir: pré-estatina (t1) e após 4 semanas de terapia com estatina (com ubiquinol ou placebo) (t2). Em cada um desses pontos de tempo, uma série de medições de concentração de PCr são coletadas. Para cada sujeito, estimaremos esse parâmetro usando o método de estimativa de máxima verossimilhança. Assim, obteremos a estimativa pontual e o erro padrão para o parâmetro de constante de tempo para cada sujeito em cada um dos pontos de tempo. Calcularemos a variação percentual relativa da linha de base para os pontos de tempo pós-estatina (ubiquinol vs. placebo) e um modelo linear de efeitos mistos para obter a estimativa da mudança relativa da linha de base e a mudança relativa entre o ponto de tempo pós-estatina. O modelo linear de efeitos mistos, com a estrutura de simetria composta para a matriz de variância-covariância das mudanças relativas de PCr intrasujeitos a partir da linha de base, leva em consideração a correlação intrassujeito. A estimação do modelo linear de efeitos mistos será feita pelo método da máxima verossimilhança restrita. A constante de tempo de recuperação da PCr será calculada usando um ajuste monoexponencial da PCr versus tempo, começando no final do exercício e será comparada entre os grupos.

Análises adicionais serão realizadas para avaliar as associações entre CoQ10 plasmática (ajustada para LDL) e dados de PCr, biomarcadores inflamatórios e vasculares, força muscular medida (em todos) e sintomas relatados (entre aqueles com mialgia por estatina).