31PMRSを使用したスタチン患者のミトコンドリア酸化能力に対するユビキノールの評価

概要: スタチン関連筋肉痛の病因と管理についての私たちの理解には、重要なギャップがあります。 データは、スタチンが、ミトコンドリア機能障害につながる酸化的リン酸化中の電子伝達の必須成分である CoQ10 の産生をブロックすることを示唆しています。 予備データは、CoQ10 栄養補助食品がスタチン関連の筋肉症状を改善する可能性があることを示唆しています。しかし、スタチン関連筋肉痛と治療への反応を評価するための血漿CoQ10および客観的検査との相関関係は欠けています。

リン-31 磁気共鳴分光法 (31P-MRS) は、筋肉内のエネルギーの供給と利用に関する生化学的経路を継続的かつ非侵襲的に研究できる点で独特です。 骨格筋クレアチンリン酸 (PCr) の運動後の回復率は、in vivo でのミトコンドリアの酸化能力の有効な指標です。 予備研究では、スタチン療法の開始前後に31P-MRSを使用して、運動後のPCr回復速度を測定し、スタチン療法の4週間後に代謝平衡への復帰が長くなることを発見しました。これは、ミトコンドリア障害を示唆しています。 私

スタチン薬が骨格筋のミトコンドリア機能を損なうこと、およびユビキノールの補給がスタチンを使用している患者のPCr回復速度の障害をブロックすることが、私たちの主な仮説です. ユビキノールまたはプラセボのいずれかに 4 週間にわたって並列アーム研究で無作為化された 20 人のスタチン使用者の PCr 回復速度を調べるために、私たちの研究を拡張するためのパイロット研究を提案します。

この研究には、スタチン筋肉痛が疑われるスタチン使用者（病歴に基づく）が観察されたスタチン再投与を受ける進行中の臨床試験から募集される、スタチン再投与が確認されたスタチン筋肉痛患者10人（各腕に5人が割り当てられた）が含まれます。スタチン筋肉痛を確認します。 スタチン筋肉痛の病歴を報告した人の約 3 分の 1 から 2 分の 1 しかスタチン筋肉痛を示さないため、再チャレンジによる確認が重要です。再挑戦。 ii

私たちのチームは、1) 高コレステロール血症の患者で 31P-MRS 研究を実施する可能性を実証したこと、および 2) 標準化された観察スタチン再投与でスタチン筋肉痛を証明した個人にアクセスできることでユニークです。 この研究から得られたデータは、スタチンの使用、PCr の回復率、およびユビキノール療法の関係を調査する大規模な臨床試験のために NIH への申請をサポートするために必要な重要なデータを提供すると考えています。

目的:

1. o 目的: 運動後の PCr 回復速度に対するユビキノールの効果を比較すること。

   1 日 2 回 300 mg のユビキノールに無作為に割り付けられたスタチン使用者は、プラセボに無作為に割り付けられたスタチン使用者と比較して、運動後の PCr 回復速度が短いことを示すと仮定します。

2. o 目的: 血漿 CoQ10 と 1) 運動後の PCr 回復速度および 2) 炎症性および血管バイオマーカーとの関連性を評価すること。

探索的目的: 各群に、スタチン再投与でスタチン筋肉痛が以前に確認された 5 人の個人を含め、スタチン筋肉痛の有無にかかわらずスタチン使用者の違いを調査することを目指しています。 以前にスタチン筋肉痛が確認されたスタチン使用者が、スタチン筋肉痛のないスタチン使用者と比較して、より長いPCr回復速度を示すかどうかを評価するために、傾向を評価します。

研究デザイン: 4 週間にわたる運動後の PCr 回復速度に対するユビキノールの効果を比較するパイロット無作為化プラセボ対照二重盲検研究 (プレポストスタチン使用)。

背景と理論的根拠 スタチン、HMG-CoA 還元酵素阻害剤は一般的に安全です。しかし、筋肉痛（例えば、痛み、けいれん、筋肉痛および/または衰弱）は、ユーザーの約5％に発生しますiii、iv、生活の質とスタチン薬の遵守に深刻な影響を与える可能性があります. さらに、軽度から中等度の筋肉症状を評価および追跡するための客観的で非侵襲的な方法はありません。 筋生検は、重度のミオパシーを評価するために使用され、CK 上昇を伴わないスタチン筋肉痛を評価するために使用されてきましたが、侵襲的で痛みを伴い、単一の時点の測定しか提供しません。

侵襲的な筋肉生検とは対照的に、31P-MRS は非侵襲的で検証済みの技術であり、多くの筋肉の用途や疾患における骨格筋の代謝プロセスを研究するために適用されています.v,vi 運動後の PCR の回復率は、ミトコンドリア機能を測定するためのゴールド スタンダードとして認められています。

31P-MRSをスタチン関連筋肉痛の重要な問題に適用して、スタチン療法の前後にスタチン使用者の運動後のPCr回復率を測定することを提案します（ユビキノールまたはプラセボへの同時ランダム化を伴う）。 最終的に、この研究は、1) 定量化可能で検証済みの非侵襲的な生化学的指標を通じて筋肉症状とミトコンドリア機能との関係を解明し、2)ミトコンドリア機能に対する補足的なユビキノールの効果とスタチン使用者の筋肉の副作用。

方法 下肢の筋肉を動員する制御された運動プロトコルに従って、PCr 再合成の速度 (PCr 回復の時定数) を測定します。 標準化されたアンケートを使用して筋肉の症状を評価し、空気圧シリンダーを介して制御された可変圧力をフットペダルに適用するように設計されたエルゴメーターを使用して筋力を測定します。 参加者が少なくとも2週間スタチン薬とCoQ10サプリメント（該当する場合）を中止した後、ベースライン測定を行います. さらに、スタチン筋肉痛のある人は、ベースライン対策が取られる前に症状が改善されます. ベースラインテストの後、スタチン療法+ユビキノールまたはスタチン療法+プラセボが参加者に4週間与えられます。 PCR再合成に対するスタチン+プラセボ対スタチン+ユビキノールの効果を比較するために、4週間で繰り返し測定を行う。 この研究の主な結果は、PCR 回復時定数になります。 運動後の PCR 回復測定は、専用の 3T 研究用 MR スキャナーを使用して、MRI 研究施設で実施されます。 安全性結果 (CK、AST、ALT)、および生理学的パラメーター (測定された血圧、心拍数、身長と体重) の評価、および脂質とバイオマーカー (CRP、IL-6、TNF-α、E-セレクチン、VCAM- 1、ICAM-1) は現場で収集され、ハーバード カタリスト クリニカル リサーチ センター (CRC) コア ラボで分析されます。 還元型および酸化型血漿CoQ10の分析は、検証済みの方法を使用した強力な実績を持つ認定された外部ラボで実施されます。

データ分析統計分析：各被験者は、次の2つの時点で収集されたPCr濃度を持っています：プレスタチン（t1）、および4週間のスタチン療法（ユビキノールまたはプラセボによる）後（t2）。 これらの各時点で、一連の PCR 濃度の測定値が収集されます。 各被験者について、最尤推定法を使用してこのパラメータを推定します。 したがって、各時点での各被験者の時定数パラメーターの点推定値と標準誤差を取得します。 ベースラインからスタチン投与後 (ユビキノール対プラセボ) の時点までの相対的変化率を計算し、線形混合効果モデルを計算して、ベースラインからの相対的変化とスタチン投与後の時点の間の相対的変化の推定値を取得します。 ベースラインからの被験者内 PCR 相対変化の分散共分散行列の複合対称構造を持つ線形混合効果モデルでは、被験者内相関が考慮されます。 線形混合効果モデルの推定は、制限付き最尤法によって行われます。 PCRr 回復時定数は、PCr 対時間の単一指数フィットを使用して計算され、運動の完了から開始され、グループ間で比較されます。

血漿CoQ10（LDLで調整）とPCrデータ、炎症性および血管バイオマーカー、測定された筋力（全体）、および報告された症状（スタチン筋肉痛の患者）との関連を評価するために、追加の分析が行われます。