Evaluación de ubiquinol sobre la capacidad oxidativa mitocondrial en pacientes con estatinas que utilizan 31PMRS

Sinopsis: Existen lagunas importantes en nuestra comprensión de la patogenia y el tratamiento de la mialgia asociada a las estatinas. Los datos sugieren que las estatinas bloquean la producción de CoQ10, un componente esencial en el transporte de electrones durante la fosforilación oxidativa que conduce a la disfunción mitocondrial. Los datos preliminares sugieren que los suplementos dietéticos de CoQ10 pueden mejorar los síntomas musculares asociados con las estatinas; sin embargo, falta correlación con la CoQ10 plasmática y pruebas objetivas para evaluar la mialgia asociada con las estatinas y la respuesta al tratamiento.

La espectroscopia de resonancia magnética de fósforo-31 (31P-MRS) es única en su capacidad para estudiar, de forma continua y no invasiva, las vías bioquímicas para el suministro y la utilización de energía en el músculo. La tasa de recuperación posterior al ejercicio de la fosfocreatina del músculo esquelético (PCr) es un índice validado de la capacidad oxidativa mitocondrial in vivo. En un estudio preliminar, medimos la cinética de recuperación de PCr después del ejercicio, usando 31P-MRS antes y después de iniciar la terapia con estatinas y descubrimos que el retorno al equilibrio metabólico fue más prolongado después de 4 semanas de terapia con estatinas, lo que sugiere un deterioro mitocondrial. i

Nuestra hipótesis principal es que las estatinas afectan la función mitocondrial del músculo esquelético y que la suplementación con ubiquinol bloqueará el deterioro de la cinética de recuperación de PCr en pacientes que usan estatinas. Proponemos un estudio piloto para extender nuestra investigación para examinar la cinética de recuperación de PCr en 20 usuarios de estatinas aleatorizados en un estudio de brazo paralelo a ubiquinol o placebo durante 4 semanas.

Este estudio incluirá a 10 personas con mialgia a las estatinas en una reexposición confirmada a las estatinas (5 asignados a cada brazo), que se reclutarán de un ensayo clínico en curso en el que los usuarios de estatinas con sospecha de mialgia a las estatinas (según el historial clínico) se someten a una reexposición observada a las estatinas. para confirmar la mialgia a las estatinas. La confirmación por reexposición es importante, ya que solo alrededor de un tercio a la mitad de los que informan un historial clínico de mialgia a las estatinas demuestran mialgia a las estatinas, confirmada por la mejoría de los síntomas cuando se interrumpe la estatina y el regreso de los síntomas cuando se somete a una estatina observada. volver a desafiar. yo

Nuestro equipo es único en 1) haber demostrado la viabilidad de realizar estudios de 31P-MRS en pacientes con hipercolesterolemia y 2) tener acceso a personas que han demostrado mialgia a las estatinas en la reexposición a estatinas observada estandarizada. Creemos que los datos obtenidos de este estudio proporcionarán los datos críticos necesarios para respaldar la solicitud al NIH para un ensayo clínico a gran escala que explore la relación entre el uso de estatinas, la tasa de recuperación de PCr y la terapia con ubiquinol.

Objetivos:

1. o Objetivo: Comparar los efectos del ubiqunol en la cinética de recuperación de la PCr después del ejercicio.

   Nuestra hipótesis es que los usuarios de estatinas asignados al azar a 300 mg de ubiquinol dos veces al día demostrarán una cinética de recuperación de PCr más corta después del ejercicio en comparación con los usuarios de estatinas asignados al azar a placebo.

2. o Objetivos: evaluar la asociación entre la CoQ10 plasmática y 1) la cinética de recuperación de la PCr posterior al ejercicio y 2) los biomarcadores inflamatorios y vasculares. Presumimos que las concentraciones más bajas de CoQ10 en plasma se asociarán con una cinética de recuperación de la PCr más prolongada y biomarcadores inflamatorios/vasculares más bajos.

Objetivos exploratorios: En cada grupo, nuestro objetivo es incluir 5 personas con mialgia a las estatinas previamente confirmada en la reexposición a estatinas y explorar las diferencias entre los usuarios de estatinas con y sin mialgia a las estatinas. Evaluaremos las tendencias para evaluar si los usuarios de estatinas con mialgia por estatinas previamente confirmada muestran una cinética de recuperación de PCr más prolongada en comparación con los usuarios de estatinas sin mialgia por estatinas.

Diseño del estudio: un estudio piloto aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego (antes y después del uso de estatinas) que compara los efectos del ubiquinol en la cinética de recuperación de la PCr después del ejercicio durante 4 semanas.

Antecedentes y justificación Las estatinas, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son generalmente seguros; sin embargo, la mialgia (p. ej., dolor, calambres, dolor muscular y/o debilidad) ocurre en aproximadamente el 5 % de los usuarios iii, iv y puede afectar seriamente la calidad de vida y la adherencia a los medicamentos con estatinas. Además, no existe un método objetivo, no invasivo, para evaluar y rastrear los síntomas musculares leves a moderados, que son los más comunes y, a menudo, ocurren sin una elevación significativa de la enzima muscular "CK". La biopsia muscular se usa para evaluar la miopatía grave y se ha usado para evaluar la mialgia por estatinas sin elevación de la CK, pero es invasiva, dolorosa y solo proporciona una medición de un punto de tiempo único.

A diferencia de la biopsia muscular invasiva, la 31P-MRS es una técnica no invasiva y validada que se ha aplicado para estudiar los procesos metabólicos en el músculo esquelético en muchas aplicaciones y enfermedades musculares.v,vi La tasa de recuperación de PCr después del ejercicio es un estándar de oro aceptado para medir la función mitocondrial.

Proponemos aplicar 31P-MRS al importante problema de la mialgia asociada con las estatinas para medir la tasa de recuperación de PCr después del ejercicio en usuarios de estatinas antes y después de la terapia con estatinas (con aleatorización simultánea a ubiquinol o placebo). En última instancia, creemos que este trabajo podría tener un impacto importante en la atención y el tratamiento de las personas con mialgia por estatinas al 1) dilucidar la relación entre los síntomas musculares y la función mitocondrial a través de un índice bioquímico cuantificable, validado y no invasivo y 2) al determinar la efectos del suplemento de ubiquinol sobre la función mitocondrial y efectos secundarios musculares en usuarios de estatinas.

Métodos Mediremos la tasa de resíntesis de PCr (la constante de tiempo de recuperación de PCr) siguiendo un protocolo de ejercicio controlado que reclutará los músculos de la parte inferior de la pierna. Evaluaremos los síntomas musculares usando un cuestionario estandarizado y mediremos la fuerza muscular usando un ergómetro que fue diseñado para aplicar una presión variable controlada a un pedal a través de un cilindro neumático. Realizaremos mediciones de referencia después de que los participantes hayan dejado de tomar estatinas y suplementos de CoQ10 (si corresponde) durante al menos 2 semanas. Además, aquellos con mialgia a las estatinas tendrán una mejoría de los síntomas antes de que se tomen las medidas de referencia. Después de las pruebas iniciales, se administrará a los participantes terapia con estatinas + ubiquinol o terapia con estatinas + placebo durante 4 semanas. Se repetirán las mediciones a las 4 semanas para comparar los efectos de estatinas+placebo versus estatina+ubiquinol en la resíntesis de PCr. El resultado principal de este estudio será la constante de tiempo de recuperación de PCr. Las mediciones de recuperación de PCr posteriores al ejercicio se realizarán en nuestras instalaciones de investigación de MRI utilizando nuestro escáner de MR de investigación 3T dedicado. Evaluación de resultados de seguridad (CK, AST, ALT) y parámetros fisiológicos (PA, FC, altura y peso medidos), y medidas sanguíneas de lípidos y biomarcadores (PCR, IL-6, TNF-α, E-selectina, VCAM- 1, ICAM-1) se recolectarán en el sitio y se analizarán en el laboratorio principal del Centro de Investigación Clínica (CRC) de Harvard Catalyst. El análisis de CoQ10 en plasma reducido y oxidado se realizará en un laboratorio externo calificado con un sólido historial de uso de métodos validados.

Análisis de datos Análisis estadístico: Se recopilará la concentración de PCr de cada sujeto en los 2 puntos temporales siguientes: antes de la estatina (t1) y después de 4 semanas de tratamiento con estatinas (con ubiquinol o placebo) (t2). En cada uno de estos puntos de tiempo, se recopilan una serie de mediciones de la concentración de PCr. Para cada sujeto, estimaremos este parámetro utilizando el método de estimación de máxima verosimilitud. Así obtendremos la estimación puntual y el error estándar para el parámetro de constante de tiempo para cada sujeto en cada uno de los puntos de tiempo. Calcularemos el cambio porcentual relativo desde el inicio hasta los puntos de tiempo posteriores a la estatina (ubiquinol frente a placebo) y un modelo lineal de efectos mixtos para obtener la estimación del cambio relativo desde el inicio y el cambio relativo entre el punto de tiempo posterior a la estatina. El modelo de efectos mixtos lineales, con la estructura de simetría compuesta para la matriz de varianza-covarianza de los cambios relativos de la PCr dentro del sujeto desde el inicio, tiene en cuenta la correlación dentro del sujeto. La estimación del modelo lineal de efectos mixtos se realizará mediante el método de máxima verosimilitud restringida. La constante de tiempo de recuperación de PCr se calculará utilizando un ajuste monoexponencial de PCr versus tiempo, comenzando al finalizar el ejercicio y se comparará entre los grupos.

Se realizarán análisis adicionales para evaluar las asociaciones entre la CoQ10 plasmática (ajustada para LDL) y los datos de PCr, biomarcadores inflamatorios y vasculares, fuerza muscular medida (en total) y síntomas informados (entre aquellos con mialgia por estatinas).