Ubikinolin arvio mitokondrioiden oksidatiivisesta kapasiteetista statiinipotilailla käyttäen 31PMRS:ää

Tiivistelmä: Ymmärryksessämme statiiniin liittyvän myalgian patogeneesistä ja hoidosta on tärkeitä aukkoja. Tiedot viittaavat siihen, että statiinit estävät CoQ10:n tuotannon, joka on olennainen komponentti elektronien kuljetuksessa oksidatiivisen fosforylaation aikana, mikä johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin. Alustavat tiedot viittaavat siihen, että CoQ10-ravintolisät voivat parantaa statiiniin liittyviä lihasoireita; korrelaatio plasman CoQ10:n kanssa ja objektiiviset testit statiiniin liittyvän myalgian ja hoitovasteen arvioimiseksi puuttuvat.

Fosfori-31:n magneettiresonanssispektroskopia (31P-MRS) on ainutlaatuinen kyvyllään tutkia jatkuvasti ja ei-invasiivisesti biokemiallisia reittejä energian saamiseen ja käyttöön lihaksissa. Harjoituksen jälkeinen luustolihasten fosfokreatiinin (PCr) palautumisnopeus on mitokondrioiden oksidatiivisen kapasiteetin validoitu indeksi in vivo. Alustavassa tutkimuksessa mittasimme PCr:n palautumiskinetiikkaa harjoituksen jälkeen käyttämällä 31P-MRS:ää ennen statiinihoidon aloittamista ja sen jälkeen ja havaitsimme, että aineenvaihduntatasapainon palautuminen oli pidempään 4 viikon statiinihoidon jälkeen, mikä viittaa mitokondrioiden vajaatoimintaan. i

Ensisijainen hypoteesimme on, että statiinilääkkeet heikentävät luustolihasten mitokondrioiden toimintaa ja että ubikinolilisä estää PCr:n palautumiskinetiikan heikkenemisen statiineja käyttävillä potilailla. Ehdotamme pilottitutkimusta laajentaaksemme tutkimustamme tutkimaan PCr:n palautumiskinetiikkaa 20 statiininkäyttäjällä, jotka satunnaistettiin rinnakkaistutkimuksessa joko ubikinoliin tai lumelääkkeeseen 4 viikon ajan.

Tähän tutkimukseen osallistuu 10 henkilöä, joilla on statiinimyalgiaa vahvistetun statiinihoidon yhteydessä (5 kumpaankin haaraan), jotka otetaan mukaan meneillään olevasta kliinisestä tutkimuksesta, jossa statiinien käyttäjille, joilla epäillään statiinimyalgiaa (kliinisen historian perusteella), tehdään havaittu statiinin uusintaaltistus. vahvistaa statiinimyalgiaa. Vahvistus uudelleenaltistamalla on tärkeää, koska vain noin kolmanneksella - puolella statiinimyalgian kliinisestä historiasta ilmoittaneista on statiinimyalgiaa, jonka vahvistavat oireiden paraneminen statiinihoidon lopettamisen jälkeen ja oireiden palautuminen havaitun statiinihoidon aikana. haastaa uudelleen. ii

Tiimimme on ainutlaatuinen 1) on osoittanut toteutettavuuden suorittaa 31P-MRS-tutkimuksia potilailla, joilla on hyperkolesterolemia, ja 2) saada henkilöitä, joilla on todettu statiinimyalgia standardoidulla havaitulla statiinin uudelleenhaastuksella. Uskomme, että tästä tutkimuksesta saadut tiedot tarjoavat kriittiset tiedot, joita tarvitaan NIH:n hakemiseen täysimittaiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa tutkitaan suhdetta statiinien käytön, PCr:n palautumisasteen ja ubikinolihoidon välillä.

Tavoitteet:

1. o Tavoite: Vertaa ubiqunolin vaikutuksia harjoituksen jälkeiseen PCr:n palautumiskinetiikkaan.

   Oletamme, että statiinien käyttäjät, jotka on satunnaistettu saamaan 300 mg ubikinolia kahdesti päivässä, osoittavat lyhyempää PCr:n palautumiskinetiikkaa harjoituksen jälkeen verrattuna statiinien käyttäjiin, jotka on satunnaistettu lumelääkkeeseen.

2. o Tavoitteet: Arvioida yhteyttä plasman CoQ10:n ja 1) harjoituksen jälkeisen PCr:n palautumiskinetiikan ja 2) tulehdus- ja verisuonibiomarkkerien välillä Oletamme, että alhaisemmat plasman CoQ10-pitoisuudet liittyvät pidempään PCr:n palautuskinetiikkaan ja alhaisempiin tulehdus-/vaskulaarisiin biomarkkereihin.

Tutkimustavoitteet: Pyrimme jokaiseen haaraan sisällyttämään 5 henkilöä, joilla on aiemmin todettu statiinimyalgia statiinien uudelleenkäsittelyn yhteydessä, ja tutkia eroja statiinien käyttäjien välillä, joilla on statiinimyalgiaa tai ei. Arvioimme suuntauksia arvioidaksemme, osoittavatko statiinien käyttäjät, joilla on aiemmin todettu statiinimyalgia, pidempää PCr:n palautumiskinetiikkaa verrattuna statiinien käyttäjiin, joilla ei ole statiinimyalgiaa.

Tutkimuksen suunnittelu: Pilotti satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus (ennen statiinien käyttöä), jossa verrattiin ubikinolin vaikutuksia harjoituksen jälkeiseen PCr:n palautumiskinetiikkaan 4 viikon ajan.

Tausta ja perustelut Statiinit, HMG-CoA-reduktaasin estäjät ovat yleensä turvallisia; kuitenkin lihaskipua (esim. kipua, kouristelua, lihaskipua ja/tai heikkoutta) esiintyy noin 5 %:lla käyttäjistä iii, iv ja se voi vaikuttaa vakavasti elämänlaatuun ja statiinilääkkeiden noudattamiseen. Lisäksi ei ole olemassa objektiivista, ei-invasiivista menetelmää lievien tai kohtalaisten lihasoireiden arvioimiseksi ja seuraamiseksi, jotka ovat yleisimpiä ja esiintyvät usein ilman merkittävää lihasentsyymin "CK" nousua. Lihasbiopsiaa käytetään vaikean myopatian arvioimiseen, ja sitä on käytetty statiinimyalgian arvioimiseen ilman CK:n nousua, mutta se on invasiivinen, kivulias ja tarjoaa vain yhden aikapisteen mittauksen.

Toisin kuin invasiivinen lihasbiopsia, 31P-MRS on ei-invasiivinen ja validoitu tekniikka, jota on sovellettu luurankolihasten aineenvaihduntaprosessien tutkimiseen monissa lihassovelluksissa ja -sairauksissa.v,vi PCr:n palautumisnopeus harjoituksen jälkeen on hyväksytty kultastandardi mitokondrioiden toiminnan mittaamisessa.

Ehdotamme 31P-MRS:n soveltamista tärkeään statiiniin liittyvään myalgian ongelmaan PCr:n palautumisnopeuden mittaamiseksi harjoituksen jälkeen statiinikäyttäjillä ennen statiinihoitoa ja sen jälkeen (samanaikainen satunnaistaminen ubikinoliin tai lumelääkkeeseen). Viime kädessä uskomme, että tällä työllä voi olla merkittävä vaikutus statiinimyalgiasta kärsivien hoitoon ja hoitoon 1) selventämällä lihasoireiden ja mitokondrioiden toiminnan välistä suhdetta kvantifioitavissa olevan, validoidun ja ei-invasiivisen biokemiallisen indeksin avulla ja 2) määrittämällä täydentävän ubikinolin vaikutukset mitokondrioiden toimintaan ja lihassivuvaikutuksiin statiinien käyttäjillä.

Menetelmät Mittaamme PCr:n uudelleensynteesin nopeuden (PCr:n palautumisen aikavakio) noudattamalla kontrolloitua harjoitusprotokollaa, joka rekrytoi säären lihaksia. Arvioimme lihasoireita standardoidulla kyselylomakkeella ja mittaamme lihasvoimaa ergometrillä, joka on suunniteltu kohdistamaan säädeltyä säädeltyä painetta jalkapolkimeen pneumaattisen sylinterin kautta. Suoritamme perusmittaukset sen jälkeen, kun osallistujat ovat olleet poissa statiinilääkkeistä ja CoQ10-lisäaineista (tarvittaessa) vähintään 2 viikon ajan. Lisäksi potilaiden, joilla on statiinimyalgia, oireet paranevat ennen perustoimenpiteiden toteuttamista. Perustestauksen jälkeen osallistujille annetaan statiinihoitoa + ubikinolia tai statiinihoitoa + lumelääkettä 4 viikon ajan. Toistetaan mittaukset 4 viikon kuluttua vertaamaan statiinien + lumelääkkeen ja statiinin + ubikinolin vaikutuksia PCr-resynteesiin. Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos on PCr:n palautumisaikavakio. Harjoituksen jälkeiset PCr-palautusmittaukset suoritetaan MRI-tutkimuslaitoksessamme käyttämällä erityistä 3T-tutkimuksen MR-skanneria. Turvallisuustulosten (CK, AST, ALT) ja fysiologisten parametrien (BP, HR, mitattu pituus ja paino) arviointi sekä lipidien ja biomarkkerien (CRP, IL-6, TNF-α, E-selektiini, VCAM- 1, ICAM-1) kerätään paikan päällä ja analysoidaan Harvard Catalyst Clinical Research Centerin (CRC) ydinlaboratoriossa. Pelkistyneen ja hapettuneen plasman CoQ10:n analyysi suoritetaan pätevässä ulkopuolisessa laboratoriossa, jolla on vankka kokemus validoitujen menetelmien käytöstä.

Tietojen analyysi Tilastollinen analyysi: Jokaiselta koehenkilöltä kerätään PCr-pitoisuus seuraavilla kahdella aikapisteellä: ennen statiinia (t1) ja 4 viikon statiinihoidon jälkeen (ubikinolilla tai plasebolla) (t2). Jokaisena näistä ajankohdista kerätään sarja PCr-konsentraation mittauksia. Jokaisen kohteen osalta arvioimme tämän parametrin käyttämällä maksimitodennäköisyyden arviointimenetelmää. Siten saamme pisteestimaatin ja keskivirheen aikavakioparametrille kullekin kohteelle kullakin aikapisteellä. Laskemme suhteellisen prosentuaalisen muutoksen perustasosta statiinin jälkeisiin aikapisteisiin (ubikinoli vs. lumelääke) ja lineaarisen sekavaikutusmallin saadaksemme arvion suhteellisesta muutoksesta perustasosta ja suhteellisesta muutoksesta statiinin jälkeisen ajankohdan välillä. Lineaarinen sekavaikutusmalli, jossa on yhdistelmäsymmetriarakenne subjektin sisäisen PCr:n suhteellisten muutosten varianssi-kovarianssimatriisille lähtötasosta, ottaa huomioon subjektin sisäisen korrelaation. Lineaarisen sekavaikutelmamallin estimointi tehdään rajoitetun maksimitodennäköisyyden menetelmällä. PCr:n palautumisaikavakio lasketaan käyttämällä PCr:n monoeksponentiaalista sovitusta ajan funktiona, alkaen harjoituksen päättymisestä, ja sitä verrataan ryhmien välillä.

Lisäanalyysejä tehdään plasman CoQ10:n (oikaistu LDL:n) ja PCr-tietojen, tulehdus- ja verisuonten biomarkkerien, mitatun lihasvoiman (kaikkiaan) ja raportoitujen oireiden (muun muassa statiinimyalgiasta kärsivien) välillä.