Оценка влияния убихинола на окислительную способность митохондрий у пациентов, принимающих статины, с помощью 31PMRS

Синопсис: В нашем понимании патогенеза и лечения статин-ассоциированной миалгии существуют серьезные пробелы. Данные свидетельствуют о том, что статины блокируют выработку CoQ10, важного компонента транспорта электронов во время окислительного фосфорилирования, приводящего к митохондриальной дисфункции. Предварительные данные свидетельствуют о том, что пищевые добавки с CoQ10 могут улучшать мышечные симптомы, связанные со статинами; однако корреляция с CoQ10 в плазме и объективные тесты для оценки миалгии, связанной со статинами, и ответа на лечение отсутствуют.

Магнитно-резонансная спектроскопия с фосфором-31 (31P-MRS) уникальна своей способностью непрерывно и неинвазивно изучать биохимические пути снабжения и использования энергии в мышцах. Скорость восстановления фосфокреатина скелетных мышц (PCr) после тренировки является подтвержденным показателем окислительной способности митохондрий in vivo. В предварительном исследовании мы измерили кинетику восстановления ПКр после нагрузки, используя 31P-MRS до и после начала терапии статинами, и обнаружили, что возвращение к метаболическому равновесию было более длительным после 4 недель терапии статинами, что предполагает митохондриальное нарушение. я

Наша основная гипотеза заключается в том, что статины нарушают функцию митохондрий скелетных мышц и что добавление убихинола блокирует нарушение кинетики восстановления ПКр у пациентов, принимающих статины. Мы предлагаем пилотное исследование, чтобы расширить наше исследование для изучения кинетики восстановления ПКр у 20 пользователей статинов, рандомизированных в исследовании с параллельными группами либо для убихинола, либо для плацебо в течение 4 недель.

Это исследование будет включать 10 человек со статиновой миалгией при подтвержденном повторном приеме статинов (по 5 в каждой группе), которые будут набраны из продолжающегося клинического испытания, в котором лица, принимающие статины с подозрением на статиновую миалгию (на основании истории болезни), проходят наблюдаемое повторное назначение статинов. для подтверждения статиновой миалгии. Подтверждение повторным заражением важно, так как только от одной трети до половины тех, кто сообщает о статиновой миалгии в анамнезе, демонстрируют статиновую миалгию, что подтверждается улучшением симптомов при прекращении приема статинов и возвращением симптомов при приеме наблюдаемых статинов. повторный вызов. II

Наша команда уникальна тем, что 1) продемонстрировала возможность проведения исследований 31P-MRS у пациентов с гиперхолестеринемией и 2) имела доступ к лицам, у которых была доказана статиновая миалгия при стандартизированном наблюдаемом повторном назначении статинов. Мы считаем, что данные, полученные в результате этого исследования, предоставят критически важные данные, необходимые для поддержки заявки в NIH на полномасштабное клиническое исследование, изучающее взаимосвязь между использованием статинов, скоростью восстановления ПКр и терапией убихинолом.

Цели:

1. o Цель: сравнить влияние убикнола на кинетику восстановления ПКр после нагрузки.

   Мы предполагаем, что пользователи статинов, рандомизированные для приема 300 мг убихинола два раза в день, будут демонстрировать более короткую кинетику восстановления ПКр после тренировки по сравнению с пользователями статинов, рандомизированными для плацебо.

2. o Цели: оценить связь между CoQ10 в плазме и 1) кинетикой восстановления ПКр после нагрузки и 2) воспалительными и сосудистыми биомаркерами Мы предполагаем, что более низкие концентрации CoQ10 в плазме будут связаны с более длительной кинетикой восстановления ПКр и более низкими воспалительными/сосудистыми биомаркерами.

Исследовательские цели: В каждую группу мы стремимся включить 5 человек с ранее подтвержденной статиновой миалгией при повторном приеме статинов и изучить различия между пользователями статинов со статиновой миалгией и без нее. Мы будем оценивать тенденции, чтобы оценить, демонстрируют ли пользователи статинов с ранее подтвержденной статиновой миалгией более длительную кинетику восстановления ПКр по сравнению с пользователями статинов без статиновой миалгии.

Дизайн исследования. Пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование (до применения статинов до и после применения статинов), в котором сравнивались эффекты убихинола на кинетику восстановления ПКр после нагрузки в течение 4 недель.

Предыстория и обоснование Статины, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, как правило, безопасны; однако миалгия (например, боль, судороги, мышечная болезненность и/или слабость) возникает примерно у 5% пользователей iii, iv и может серьезно повлиять на качество жизни и соблюдение режима приема статинов. Кроме того, не существует объективного неинвазивного метода оценки и отслеживания слабо-умеренных мышечных симптомов, которые наиболее распространены и часто возникают без значительного повышения мышечного фермента «СК». Мышечная биопсия используется для оценки тяжелой миопатии и используется для оценки статиновой миалгии без повышения КК, но она инвазивна, болезненна и обеспечивает измерение только в одну временную точку.

В отличие от инвазивной биопсии мышц, 31P-MRS является неинвазивным и проверенным методом, который применялся для изучения метаболических процессов в скелетных мышцах при многих мышечных воздействиях и заболеваниях.v,vi Скорость восстановления ПКр после тренировки является общепринятым золотым стандартом для измерения митохондриальной функции.

Мы предлагаем применить 31P-MRS к важной проблеме миалгии, связанной со статинами, для измерения скорости восстановления ПКр после физических упражнений у пользователей статинов до и после терапии статинами (с одновременной рандомизацией в группу убихинола или плацебо). В конечном счете, мы считаем, что эта работа может оказать важное влияние на уход и ведение пациентов со статиновой миалгией за счет 1) выяснения взаимосвязи между мышечными симптомами и функцией митохондрий с помощью количественного, подтвержденного и неинвазивного биохимического индекса и 2) путем определения влияние дополнительного убихинола на функцию митохондрий и побочные эффекты со стороны мышц у пользователей статинов.

Методы. Мы будем измерять скорость ресинтеза ПКр (постоянная времени восстановления ПКр) в соответствии с контролируемым протоколом упражнений, который задействует мышцы голени. Мы оценим мышечные симптомы с помощью стандартизированного вопросника и измерим мышечную силу с помощью эргометра, который предназначен для приложения контролируемого переменного давления к педали через пневматический цилиндр. Мы проведем базовые измерения после того, как участники перестанут принимать статины и добавки CoQ10 (если применимо) в течение как минимум 2 недель. Кроме того, у пациентов со статиновой миалгией симптомы улучшатся до того, как будут приняты базовые меры. После базового тестирования участникам будет назначена статиновая терапия + убихинол или статиновая терапия + плацебо в течение 4 недель. Через 4 недели будут проведены повторные измерения, чтобы сравнить эффекты статинов + плацебо по сравнению со статинами + убихинолом на ресинтез ПКр. Основным результатом этого исследования будет постоянная времени восстановления PCr. Измерения восстановления ПКр после тренировки будут выполняться в нашем исследовательском центре МРТ с использованием нашего специального исследовательского МРТ-сканера 3T. Оценка исходов безопасности (КК, АСТ, АЛТ), физиологических параметров (АД, ЧСС, рост и масса тела), а также определение липидов и биомаркеров в крови (СРБ, ИЛ-6, ФНО-α, Е-селектин, VCAM- 1, ICAM-1) будут собраны на месте и проанализированы в основной лаборатории Гарвардского центра клинических исследований катализаторов (CRC). Анализ восстановленного и окисленного CoQ10 в плазме будет проводиться в квалифицированной внешней лаборатории с большим опытом использования проверенных методов.

Анализ данных Статистический анализ: у каждого субъекта будет измеряться концентрация PCr в следующие 2 временные точки: до приема статинов (t1) и после 4-недельной терапии статинами (с убихинолом или плацебо) (t2). В каждый из этих моментов времени собирают серию измерений концентрации PCr. Для каждого субъекта мы будем оценивать этот параметр, используя метод оценки максимального правдоподобия. Таким образом, мы получим точечную оценку и стандартную ошибку параметра постоянной времени для каждого субъекта в каждый из моментов времени. Мы рассчитаем относительное процентное изменение от исходного уровня до момента времени после приема статинов (убихинол по сравнению с плацебо) и линейную модель смешанных эффектов, чтобы получить оценку относительного изменения от исходного уровня и относительного изменения между моментом времени после приема статинов. Линейная модель смешанных эффектов со структурой сложной симметрии для матрицы дисперсии-ковариации внутрисубъектных относительных изменений PCr по сравнению с исходным уровнем учитывает внутрисубъектную корреляцию. Оценка линейной модели смешанных эффектов будет выполняться с помощью ограниченного метода максимального правдоподобия. Постоянная времени восстановления PCr будет рассчитываться с использованием моноэкспоненциальной зависимости PCr от времени, начиная с завершения тренировки, и будет сравниваться между группами.

Будут проведены дополнительные анализы для оценки связи между CoQ10 в плазме (с поправкой на ЛПНП) и данными ПЦР, воспалительными и сосудистыми биомаркерами, измеренной мышечной силой (у всех) и зарегистрированными симптомами (среди пациентов со статиновой миалгией).