Valutazione dell'ubichinolo sulla capacità ossidativa mitocondriale nei pazienti con statine utilizzando 31PMRS

Sinossi: Ci sono importanti lacune nella nostra comprensione della patogenesi e della gestione della mialgia associata alle statine. I dati suggeriscono che le statine bloccano la produzione di CoQ10, un componente essenziale nel trasporto di elettroni durante la fosforilazione ossidativa che porta alla disfunzione mitocondriale. Dati preliminari suggeriscono che gli integratori alimentari di CoQ10 possono migliorare i sintomi muscolari associati alle statine; tuttavia, mancano la correlazione con il CoQ10 plasmatico e test oggettivi per valutare la mialgia associata alle statine e la risposta al trattamento.

La spettroscopia di risonanza magnetica al fosforo-31 (31P-MRS) è unica nella sua capacità di studiare, in modo continuo e non invasivo, i percorsi biochimici per la fornitura e l'utilizzo dell'energia nei muscoli. Il tasso di recupero post-esercizio della fosfocreatina del muscolo scheletrico (PCr) è un indice convalidato della capacità ossidativa mitocondriale in vivo. In uno studio preliminare, abbiamo misurato la cinetica di recupero della PCr dopo l'esercizio, utilizzando 31P-MRS prima e dopo l'inizio della terapia con statine e abbiamo scoperto che il ritorno all'equilibrio metabolico era più lungo dopo 4 settimane di terapia con statine, suggerendo un danno mitocondriale. io

La nostra ipotesi principale è che le statine compromettano la funzione mitocondriale del muscolo scheletrico e che l'integrazione di ubichinolo bloccherà la compromissione della cinetica di recupero della PCr nei pazienti che usano statine. Proponiamo uno studio pilota per estendere la nostra ricerca per esaminare la cinetica di recupero della PCr in 20 utilizzatori di statine randomizzati in uno studio a braccio parallelo all'ubichinolo o al placebo per 4 settimane.

Questo studio includerà 10 individui con mialgia da statine in rechallenge confermato da statine (5 assegnati a ciascun braccio), da reclutare da uno studio clinico in corso in cui i consumatori di statine con sospetta mialgia da statine (sulla base della storia clinica) si sottopongono a un rechallenge di statine osservato per confermare la mialgia da statine. La conferma mediante re-challenge è importante, in quanto solo da circa un terzo a metà di coloro che riportano una storia clinica di mialgia da statine dimostra mialgia da statine, confermata dal miglioramento dei sintomi quando la statina viene interrotta e dal ritorno dei sintomi quando si sottopone a una statina osservata ri-sfida. ii

Il nostro team è unico in 1) avendo dimostrato la fattibilità di eseguire studi 31P-MRS in pazienti con ipercolesterolemia e 2) avendo accesso a individui che hanno dimostrato mialgia da statine su statin-rechallenge standardizzato osservato. Riteniamo che i dati ottenuti da questo studio forniranno i dati critici necessari per supportare l'applicazione al NIH per uno studio clinico su vasta scala che esplori la relazione tra uso di statine, tasso di recupero della PCr e terapia con ubichinolo.

Obiettivi:

1. o Obiettivo: confrontare gli effetti dell'ubiqunolo sulla cinetica di recupero della PCr post esercizio.

   Ipotizziamo che gli utilizzatori di statine randomizzati a 300 mg di ubiquinolo due volte al giorno dimostreranno una cinetica di recupero della PCr più breve dopo l'esercizio rispetto agli utilizzatori di statine randomizzati al placebo.

2. o Obiettivi: valutare l'associazione tra CoQ10 plasmatico e 1) cinetica di recupero della PCr post esercizio e 2) biomarcatori infiammatori e vascolari.

Obiettivi esplorativi: In ogni braccio ci proponiamo di includere 5 individui con mialgia da statine precedentemente confermata in rechallenge con statine e di esplorare le differenze tra gli utilizzatori di statine con e senza mialgia da statine. Valuteremo le tendenze per valutare se gli utilizzatori di statine con mialgia da statine precedentemente confermata mostrano una cinetica di recupero della PCr più lunga rispetto agli utilizzatori di statine senza mialgia da statine.

Disegno dello studio: uno studio pilota in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (uso di statine pre-post) che confronta gli effetti dell'ubiquinolo sulla cinetica di recupero della PCr post esercizio per 4 settimane.

Contesto e fondamento logico Le statine e gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono generalmente sicuri; tuttavia, la mialgia (ad es. dolore, crampi, indolenzimento muscolare e/o debolezza) si verifica in circa il 5% degli utenti iii,iv e può avere un serio impatto sulla qualità della vita e sull'aderenza ai farmaci a base di statine. Inoltre, non esiste un metodo oggettivo e non invasivo per valutare e monitorare i sintomi muscolari lievi-moderati, che sono i più comuni e spesso si verificano senza un significativo aumento dell'enzima muscolare "CK". La biopsia muscolare viene utilizzata per valutare la miopatia grave ed è stata utilizzata per valutare la mialgia da statine senza aumento di CK, ma è invasiva, dolorosa e fornisce solo una singola misurazione del punto temporale.

Contrariamente alla biopsia muscolare invasiva, la 31P-MRS è una tecnica non invasiva e validata che è stata applicata per studiare i processi metabolici nel muscolo scheletrico in molte applicazioni e malattie muscolari.v,vi Il tasso di recupero della PCr dopo l'esercizio è un gold standard accettato per misurare la funzione mitocondriale.

Proponiamo di applicare il 31P-MRS all'importante problema della mialgia associata alle statine per misurare il tasso di recupero della PCr dopo l'esercizio negli utilizzatori di statine prima e dopo la terapia con statine (con concomitante randomizzazione all'ubichinolo o al placebo). In definitiva, crediamo che questo lavoro potrebbe avere un impatto importante sulla cura e la gestione di quelli con mialgia da statine 1) chiarendo la relazione tra sintomi muscolari e funzione mitocondriale attraverso un indice biochimico quantificabile, convalidato e non invasivo e 2) determinando il effetti dell'ubiquinolo supplementare sulla funzione mitocondriale e sugli effetti collaterali muscolari nei consumatori di statine.

Metodi Misureremo il tasso di risintesi della PCr (la costante di tempo del recupero della PCr) seguendo un protocollo di esercizio controllato che recluterà i muscoli della parte inferiore della gamba. Valuteremo i sintomi muscolari utilizzando un questionario standardizzato e misureremo la forza muscolare utilizzando un ergometro progettato per applicare una pressione variabile controllata a un pedale attraverso un cilindro pneumatico. Effettueremo misurazioni di base dopo che ai partecipanti è stato tolto l'assunzione di statine e integratori di CoQ10 (se applicabile) per almeno 2 settimane. Inoltre, quelli con mialgia da statine avranno un miglioramento dei sintomi prima che vengano prese le misure di base. Dopo il test di base, ai partecipanti verrà somministrata la terapia con statine + ubichinolo o la terapia con statine + placebo per 4 settimane. Le misurazioni ripetute saranno eseguite a 4 settimane per confrontare gli effetti di statine + placebo rispetto a statine + ubichinolo sulla risintesi di PCr. L'esito primario di questo studio sarà la costante del tempo di recupero della PCr. Le misurazioni del recupero della PCr post-esercizio verranno eseguite nella nostra struttura di ricerca MRI utilizzando il nostro scanner RM di ricerca 3T dedicato. Valutazione degli esiti di sicurezza (CK, AST, ALT) e dei parametri fisiologici (BP, FC, altezza e peso misurati) e misurazioni ematiche di lipidi e biomarcatori (CRP, IL-6, TNF-α, E-selectina, VCAM- 1, ICAM-1) saranno raccolti in loco e analizzati presso il laboratorio Core dell'Harvard Catalyst Clinical Research Center (CRC). L'analisi del CoQ10 plasmatico ridotto e ossidato verrà eseguita presso un laboratorio esterno qualificato con una solida esperienza nell'utilizzo di metodi convalidati.

Analisi dei dati Analisi statistica: ogni soggetto avrà la concentrazione di PCr raccolta nei seguenti 2 punti temporali: pre-statina (t1) e dopo 4 settimane di terapia con statine (con ubichinolo o placebo) (t2). In ciascuno di questi punti temporali, vengono raccolte una serie di misurazioni della concentrazione di PCr. Per ogni soggetto, stimeremo questo parametro utilizzando il metodo di stima della massima verosimiglianza. Quindi otterremo la stima puntuale e l'errore standard per il parametro della costante di tempo per ciascun soggetto in ciascuno dei punti temporali. Calcoleremo la variazione percentuale relativa dal basale ai punti temporali post-statina (ubiquinolo vs. placebo) e un modello di effetti misti lineare per ottenere la stima della variazione relativa dal basale e la variazione relativa tra il punto temporale post-statina. Il modello a effetti misti lineari, con la struttura di simmetria composta per la matrice di varianza-covarianza delle variazioni relative della PCr all'interno del soggetto rispetto al basale, tiene conto della correlazione all'interno del soggetto. La stima del modello lineare ad effetti misti sarà effettuata tramite il metodo della massima verosimiglianza ristretta. La costante del tempo di recupero della PCr verrà calcolata utilizzando un adattamento monoesponenziale della PCr rispetto al tempo, a partire dal completamento dell'esercizio e verrà confrontata tra i gruppi.

Saranno eseguite ulteriori analisi per valutare le associazioni tra CoQ10 plasmatico (aggiustato per LDL) e dati PCr, biomarcatori infiammatori e vascolari, forza muscolare misurata (in tutto) e sintomi riportati (tra quelli con mialgia da statine).