Ponatinib hydrochlorid jako terapie druhé linie při léčbě pacientů s chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi rezistentních nebo netolerujících imatinib mesylát, dasatinib nebo nilotinib

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza Philadelphia chromozom (Ph)-pozitivní (cytogenetikou nebo fluorescenční in situ hybridizací [FISH]) nebo klastrová oblast zlomu (BCR)-ABL-pozitivní (pomocí polymerázové řetězové reakce [PCR]) CML v chronické fázi
• U pacientů by mělo být prokázáno, že jim selhala terapie podle jednoho TKI schváleného Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (v současné době jsou imatinib [imatinib mesylát], dasatinib a nilotinib schváleny jako léčba první linie), definovaná podle doporučení European LeukemiaNet (ELN): 1) méně než kompletní hematologická odpověď (CHR) po 3 měsících nebo později; 2) žádná cytogenetická odpověď po 6 měsících nebo déle; 3) méně než PCyR (Ph+ > 35 %) po 12 měsících nebo později; 4) méně než CCyR po 18 měsících nebo déle; 5) ztráta odpovědi nebo rozvoj mutací nebo jiných klonálních chromozomálních abnormalit kdykoli během léčby TKI; 6) nesnášenlivost imatinibu, dasatinibu nebo nilotinibu definovaná jako toxicita 3. nebo 4. stupně nebo přetrvávající toxicita 2. stupně navzdory optimální léčbě včetně úpravy dávky, nebo u pacienta, u kterého se má za to, že snížení dávky není v nejlepším zájmu pacienta dosáhnout nebo udržet adekvátní reakce; pacienti s intolerancí by v době zařazení neměli dosáhnout nebo ztratit velkou cytogenetickou odpověď
• Výkon východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, v takovém případě by měl být =< 3,0 x ULN)
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Pacienti musí podepsat informovaný souhlas, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy této studie, v souladu se zásadami nemocnice
• Spolehlivý telefonní přístup pro příjem hovorů z interaktivního systému hlasové odezvy (IVR) (platí pouze pro pacienty, kteří se budou účastnit volitelného hodnocení zátěže symptomů)
• Ženy v těhotenství musí v průběhu studie používat účinnou metodu antikoncepce tak, aby se minimalizovalo riziko selhání: 1) před zařazením do studie musí být ženy ve fertilním věku (WOCBP) upozorněny na důležitost vyhýbání se otěhotnění během účasti ve studii a potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství; 2) postmenopauzální ženy musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět; 3) kromě toho by muži zařazení do této studie měli chápat rizika pro jakoukoli sexuální partnerku v plodném věku a měli by praktikovat účinnou metodu antikoncepce; 4) ženy a muži musí pokračovat v antikoncepci po dobu trvání studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku; 5) všechny WOCBP MUSÍ mít negativní těhotenský test před prvním obdržením hodnoceného produktu
• Pacienti by měli přerušit léčbu imatinibem, dasatinibem nebo nilotinibem nebo jinou antileukemickou terapii (kromě hydroxyurey) alespoň 48 hodin před zahájením studijní terapie a měli by se zotavit z jakékoli toxicity způsobené těmito terapiemi alespoň na stupeň 1; bezprostředně před vstupem do studie je povoleno použití hydroxymočoviny

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jinými TKI cílenými na BCR-ABL kromě imatinibu, dasatinibu nebo nilotinibu (např. bosutinib)
• Srdeční onemocnění srdeční třídy 3-4 podle New York Heart Association (NYHA).
• Pacienti splňující následující kritéria nejsou způsobilí: nestabilní angina pectoris v anamnéze, infarkt myokardu, tranzitorní ischemická ataka (TIA), cévní mozková příhoda, periferní arteriální okluzivní onemocnění, žilní tromboembolismus nebo plicní embolie; jakákoliv anamnéza klinicky významných ventrikulárních arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes); prodloužený korigovaný QT (QTc) interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 470 ms) na Fridericii i Bazettově korekci; městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV) během 3 měsíců před první dávkou ponatinibu
• Pacienti s aktivními, nekontrolovanými psychiatrickými poruchami včetně: psychózy, velké deprese a bipolárních poruch
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako trvalý systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický > 100 mmHg)
• Vyloučeny jsou těhotné nebo kojící ženy
• Pacienti s anamnézou pankreatitidy

• Pacienti v akcelerované nebo blastické fázi nebo pacienti, u kterých bylo někdy dokumentováno, že jsou v blastické fázi CML, jsou vyloučeni; definice vyloučených fází CML jsou následující:

  • Blastická fáze:

    • Přítomnost 30 % nebo více blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni

  • Zrychlená fáze CML:

    • Periferní nebo dřeňové výbuchy 15 % nebo více
    • Basofily periferní nebo kostní dřeně 20 % a více
    • Trombocytopenie < 100 x 10(9)/l nesouvisející s léčbou
    • Dokumentované extramedulární blastické onemocnění mimo játra nebo slezinu
  • Klonální evoluce definovaná jako přítomnost dalších chromozomálních abnormalit jiných než Ph chromozom byla historicky zahrnuta jako kritérium pro akcelerovanou fázi; nicméně pacienti s klonální evolucí jako jediným kritériem akcelerované fáze mají výrazně lepší prognózu; tedy pacienti s klonální evolucí a bez dalších kritérií pro akcelerovanou fázi budou způsobilí pro tuto studii, ale budou analyzováni samostatně
• Pacienti, kteří dostali více než jeden TKI pro CML schválený FDA nebo jakýkoli zkoumaný TKI neschválený FDA