Ponatinib cloridrato come terapia di seconda linea nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica resistenti o intolleranti a imatinib mesilato, dasatinib o nilotinib

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di cromosoma Philadelphia (Ph)-positivo (mediante citogenetica o ibridazione fluorescente in situ [FISH]) o regione del cluster breakpoint (BCR)-ABL-positivo (mediante reazione a catena della polimerasi [PCR]) LMC in fase cronica
• I pazienti devono aver dimostrato di aver fallito la terapia con un TKI approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) (attualmente imatinib [imatinib mesilato], dasatinib e nilotinib sono approvati come terapia di prima linea), definito secondo le raccomandazioni dell'European LeukemiaNet (ELN): 1) risposta ematologica inferiore a completa (CHR) a 3 mesi o oltre; 2) nessuna risposta citogenetica a 6 mesi o oltre; 3) inferiore a PCyR (Ph+ > 35%) a 12 mesi o oltre; 4) inferiore a CCyR a 18 mesi o oltre; 5) perdita di risposta o sviluppo di mutazioni o altre anomalie cromosomiche clonali in qualsiasi momento durante il trattamento con TKI; 6) intolleranza a imatinib, dasatinib o nilotinib definita come tossicità di grado 3 o 4, o tossicità persistente di grado 2 nonostante una gestione ottimale compreso l'aggiustamento della dose, o in un paziente in cui le riduzioni della dose non sono considerate nell'interesse del paziente da ottenere o mantenere una risposta adeguata; i pazienti intolleranti non dovrebbero aver raggiunto o perso una risposta citogenetica maggiore al momento dell'arruolamento
• Performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert, nel qual caso dovrebbe essere = < 3,0 x ULN)
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) =< 2,5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x ULN
• I pazienti devono firmare un consenso informato indicando di essere a conoscenza della natura sperimentale di questo studio, in linea con le politiche dell'ospedale
• Accesso telefonico affidabile per ricevere chiamate da un sistema di risposta vocale interattivo (IVR) (applicabile solo ai pazienti che parteciperanno alla valutazione facoltativa del carico dei sintomi)
• Le donne in età fertile devono praticare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento: 1) prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile (WOCBP) devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e i potenziali fattori di rischio per una gravidanza involontaria; 2) le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili; 3) inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale potenzialmente fertile e dovrebbero praticare un metodo efficace di controllo delle nascite; 4) le donne e gli uomini devono continuare il controllo delle nascite per la durata della sperimentazione e almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; 5) tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere il prodotto sperimentale
• - I pazienti devono aver interrotto la terapia con imatinib, dasatinib o nilotinib o altra terapia antileucemica (eccetto l'idrossiurea), almeno 48 ore prima dell'inizio della terapia in studio e devono essere guariti da qualsiasi tossicità dovuta a queste terapie almeno al grado 1; l'uso di idrossiurea è consentito immediatamente prima dell'ingresso nello studio

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con altri TKI mirati a BCR-ABL ad eccezione di imatinib, dasatinib o nilotinib (ad es. bosutinib)
• Malattia cardiaca di classe 3-4 della New York Heart Association (NYHA).
• Non sono ammissibili i pazienti che soddisfano i seguenti criteri: storia di angina instabile, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio (TIA), ictus, arteriopatia occlusiva periferica, tromboembolia venosa o embolia polmonare; qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta); intervallo QT corretto prolungato (QTc) all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 470 msec) sia alla correzione di Fridericia che a quella di Bazett; insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV) entro 3 mesi prima della prima dose di ponatinib
• Pazienti con disturbi psichiatrici attivi e non controllati tra cui: psicosi, depressione maggiore e disturbi bipolari
• Pazienti con ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica sostenuta > 160 mmHg o diastolica > 100 mmHg)
• Sono escluse le donne in gravidanza o in allattamento
• Pazienti con storia di pancreatite

• Sono esclusi i pazienti in fase accelerata o blastica o i pazienti per i quali sia mai stata documentata una LMC in fase blastica; le definizioni delle fasi LMC escluse sono le seguenti:

  • Fase blastica:

    • Presenza del 30% o più di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo

  • LMC in fase accelerata:

    • Blasti periferici o midollari 15% o più
    • Basofili periferici o midollari 20% o più
    • Trombocitopenia < 100 x 10(9)/L non correlata alla terapia
    • Malattia blastica extramidollare documentata al di fuori del fegato o della milza
  • L'evoluzione clonale definita come la presenza di ulteriori anomalie cromosomiche diverse dal cromosoma Ph è stata storicamente inclusa come criterio per la fase accelerata; tuttavia, i pazienti con evoluzione clonale come unico criterio di fase accelerata hanno una prognosi significativamente migliore; pertanto, i pazienti con evoluzione clonale e nessun altro criterio per la fase accelerata saranno eleggibili per questo studio, ma analizzati separatamente
• Pazienti che hanno ricevuto più di un TKI approvato dalla FDA per la LMC o qualsiasi TKI sperimentale non approvato dalla FDA