Ponatinib-hydrochloride als tweedelijnstherapie bij de behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie in de chronische fase die resistent of intolerant zijn voor imatinibmesylaat, dasatinib of nilotinib

Inclusiecriteria:

• Diagnose van Philadelphia-chromosoom (Ph)-positief (door cytogenetica of fluorescerende in situ hybridisatie [FISH]) of breekpuntclusterregio (BCR)-ABL-positief (door polymerasekettingreactie [PCR]) CML in chronische fase
• Patiënten moeten hebben aangetoond dat therapie niet werkt volgens één door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde TKI (momenteel zijn imatinib [imatinibmesylaat], dasatinib en nilotinib goedgekeurd als eerstelijnstherapie), gedefinieerd volgens de aanbevelingen van het European LeukemiaNet (ELN): 1) minder dan volledige hematologische respons (CHR) op of na 3 maanden; 2) geen cytogenetische respons op of na 6 maanden; 3) minder dan PCyR (Ph+ > 35%) op of na 12 maanden; 4) minder dan CCyR op of na 18 maanden; 5) verlies van respons of ontwikkeling van mutaties of andere klonale chromosomale afwijkingen op enig moment tijdens TKI-behandeling; 6) intolerantie voor imatinib, dasatinib of nilotinib gedefinieerd als graad 3 of 4 toxiciteit, of aanhoudende graad 2 toxiciteit ondanks optimale behandeling inclusief dosisaanpassing, of bij een patiënt bij wie wordt aangenomen dat dosisverlagingen niet in het belang van de patiënt zijn om een adequaat antwoord; intolerante patiënten zouden op het moment van inschrijving geen grote cytogenetische respons moeten hebben bereikt of verloren hebben
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatie van 0-2
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert, in welk geval het =< 3,0 x ULN zou moeten zijn)
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x ULN
• Creatinine =< 1,5 x ULN
• Patiënten moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen om aan te geven dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van deze studie, in overeenstemming met het beleid van het ziekenhuis
• Betrouwbare telefonische toegang om oproepen te ontvangen van een interactief voice-responsesysteem (IVR) (alleen van toepassing op patiënten die deelnemen aan een optionele symptoomlastbeoordeling)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het onderzoek een effectieve methode van anticonceptie toepassen, op een zodanige manier dat het risico op mislukking tot een minimum wordt beperkt: 1) voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek moeten vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) op de hoogte worden gebracht van het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan het onderzoek & de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap; 2) postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd; 3) bovendien moeten mannen die deelnemen aan deze studie de risico's voor elke seksuele partner in de vruchtbare leeftijd begrijpen en een effectieve anticonceptiemethode toepassen; 4) vrouwen en mannen moeten doorgaan met anticonceptie voor de duur van het onderzoek en ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; 5) alle WOCBP MOETEN een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze voor het eerst het onderzoeksproduct krijgen
• Patiënten dienen de behandeling met imatinib, dasatinib of nilotinib of andere antileukemietherapie (behalve hydroxyurea) te hebben gestaakt, ten minste 48 uur voorafgaand aan de start van de studietherapie en hersteld te zijn van enige toxiciteit als gevolg van deze therapieën tot ten minste graad 1; het gebruik van hydroxyurea is toegestaan ​​vlak voor aanvang van de studie

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met andere BCR-ABL-gerichte TKI's behalve imatinib, dasatinib of nilotinib (bijv. bosutinib)
• Hartziekte klasse 3-4 van de New York Heart Association (NYHA).
• Patiënten die aan de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking: voorgeschiedenis van instabiele angina pectoris, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), beroerte, perifere arteriële occlusieve ziekte, veneuze trombo-embolie of longembolie; een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes); verlengd gecorrigeerd QT (QTc)-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 470 msec) op zowel de Fridericia- als de Bazett-correctie; congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib
• Patiënten met actieve, ongecontroleerde psychiatrische stoornissen, waaronder: psychose, ernstige depressie en bipolaire stoornissen
• Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische > 100 mmHg)
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis

• Patiënten in de acceleratie- of blastaire fase, of patiënten waarvan ooit is gedocumenteerd dat ze zich in de blastaire fase CML bevinden, zijn uitgesloten; de definities van uitgesloten CML-fasen zijn als volgt:

  • Blastische fase:

    • Aanwezigheid van 30% blasten of meer in het perifere bloed of beenmerg

  • Versnelde fase CML:

    • Perifere of mergontploffingen 15% of meer
    • Perifere basofielen of mergbasofielen 20% of meer
    • Trombocytopenie < 100 x 10(9)/L niet gerelateerd aan therapie
    • Gedocumenteerde extramedullaire blastische ziekte buiten lever of milt
  • Klonale evolutie, gedefinieerd als de aanwezigheid van andere chromosomale afwijkingen dan het Ph-chromosoom, is van oudsher opgenomen als criterium voor de versnelde fase; patiënten met klonale evolutie als het enige criterium van de versnelde fase hebben echter een significant betere prognose; patiënten met klonale evolutie en geen andere criteria voor de versnelde fase komen dus in aanmerking voor deze studie, maar worden afzonderlijk geanalyseerd
• Patiënten die meer dan één door de FDA goedgekeurde TKI voor CML hebben gekregen, of een onderzoeks-, niet door de FDA goedgekeurde TKI