Chlorowodorek ponatynibu jako terapia drugiego rzutu w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej opornych lub nietolerujących mesylanu imatynibu, dazatynibu lub nilotynibu

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie chromosomu Philadelphia (Ph)-dodatniego (za pomocą cytogenetyki lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH]) lub regionu klastra punktu przerwania (BCR)-dodatniego ABL (za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]) CML w fazie przewlekłej
• Pacjenci powinni wykazać niepowodzenie terapii jednym TKI zatwierdzonym przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) (obecnie imatynib [mesylan imatynibu], dazatynib i nilotynib są zatwierdzone jako terapia pierwszego rzutu), zgodnie z zaleceniami European LeukemiaNet (ELN): 1) mniej niż całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) w ciągu 3 miesięcy lub później; 2) brak odpowiedzi cytogenetycznej w ciągu 6 miesięcy lub dłużej; 3) mniej niż PCyR (Ph+ > 35%) w wieku 12 miesięcy lub później; 4) mniej niż CCyR w wieku lub powyżej 18 miesięcy; 5) utrata odpowiedzi lub rozwój mutacji lub innych klonalnych nieprawidłowości chromosomalnych w dowolnym momencie leczenia TKI; 6) nietolerancja imatynibu, dazatynibu lub nilotynibu określona jako toksyczność 3. lub 4. stopnia lub utrzymująca się toksyczność 2. stopnia pomimo optymalnego postępowania, w tym dostosowania dawki, lub u pacjenta, u którego zmniejszenie dawki nie leży w najlepszym interesie pacjenta w celu uzyskania lub utrzymania adekwatna odpowiedź; pacjenci z nietolerancją nie powinni byli osiągnąć lub utracić istotnej odpowiedzi cytogenetycznej w momencie włączenia do badania
• Wyniki Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, w którym to przypadku powinna wynosić =< 3,0 x GGN)
• Transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy =< 2,5 x GGN
• Kreatynina =< 1,5 x GGN
• Pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi eksperymentalnego charakteru tego badania, zgodnie z polityką szpitala
• Niezawodny dostęp telefoniczny do odbierania połączeń z interaktywnego systemu odpowiedzi głosowych (IVR) (dotyczy tylko pacjentów, którzy wezmą udział w opcjonalnej ocenie nasilenia objawów)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie trwania badania, w sposób minimalizujący ryzyko niepowodzenia: 1) przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zostać poinformowane o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu i potencjalnych czynników ryzyka niezamierzonej ciąży; 2) kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby mogły zostać uznane za niemające zdolności do zajścia w ciążę; 3) ponadto mężczyźni włączeni do tego badania powinni rozumieć zagrożenia dla każdej partnerki seksualnej mogącej zajść w ciążę i powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji; 4) kobiety i mężczyźni muszą kontynuować antykoncepcję przez cały czas trwania badania i co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; 5) wszystkie WOCBP MUSZĄ mieć negatywny wynik testu ciążowego przed pierwszym otrzymaniem badanego produktu
• Pacjenci powinni przerwać leczenie imatynibem, dazatynibem lub nilotynibem lub inną terapią przeciwbiałaczkową (z wyjątkiem hydroksymocznika) co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem badanej terapii i wyleczyć się z toksyczności spowodowanej tymi terapiami co najmniej do stopnia 1; stosowanie hydroksymocznika jest dozwolone bezpośrednio przed włączeniem do badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia innymi TKI ukierunkowanymi na BCR-ABL z wyjątkiem imatynibu, dazatynibu lub nilotynibu (np. bosutynib)
• Choroba serca klasy 3-4 według New York Heart Association (NYHA).
• Pacjenci spełniający następujące kryteria nie kwalifikują się: niestabilna dusznica bolesna w wywiadzie, zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny (TIA), udar, choroba zarostowa tętnic obwodowych, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub zatorowość płucna; jakakolwiek historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes); wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) w elektrokardiogramie przed wejściem (> 470 ms) zarówno w korekcji Fridericii, jak i Bazetta; zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu
• Pacjenci z czynnymi, niekontrolowanymi zaburzeniami psychicznymi, w tym: psychozą, dużą depresją i zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem (definiowanym jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe > 100 mmHg)
• Wykluczone są kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie

• Wykluczeni są pacjenci w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego lub pacjenci, u których kiedykolwiek udokumentowano, że byli w fazie przełomu blastycznego CML; definicje wykluczonych faz CML są następujące:

  • Faza blastyczna:

    • Obecność 30% lub więcej blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym

  • CML w fazie akceleracji:

    • Obwodowe lub szpikowe blasty 15% lub więcej
    • Bazofile obwodowe lub szpikowe 20% lub więcej
    • Małopłytkowość < 100 x 10(9)/l niezwiązana z terapią
    • Udokumentowana pozaszpikowa choroba blastyczna poza wątrobą lub śledzioną
  • Ewolucja klonalna zdefiniowana jako obecność dodatkowych nieprawidłowości chromosomalnych innych niż chromosom Ph była historycznie uwzględniana jako kryterium fazy przyspieszonej; jednak chorzy, u których jedynym kryterium fazy akceleracji była ewolucja klonalna, mają istotnie lepsze rokowanie; w związku z tym pacjenci z ewolucją klonalną i bez innych kryteriów fazy akceleracji będą kwalifikować się do tego badania, ale będą analizowani oddzielnie
• Pacjenci, którzy otrzymali więcej niż jeden TKI zatwierdzony przez FDA z powodu CML lub jakikolwiek eksperymentalny, niezatwierdzony przez FDA TKI