Ponatinibhydroklorid som andrelinjebehandling ved behandling av pasienter med kronisk myeloid leukemi i kronisk fase som er resistente eller intolerante overfor imatinibmesylat, dasatinib eller nilotinib

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av Philadelphia-kromosom (Ph)-positiv (ved cytogenetikk eller fluorescerende in situ-hybridisering [FISH]) eller breakpoint cluster region (BCR)-ABL-positiv (ved polymerasekjedereaksjon [PCR]) CML i kronisk fase
• Pasienter skal ha vist seg å ha sviktende behandling til en Food and Drug Administration (FDA)-godkjent TKI (for tiden imatinib [imatinib mesylate], dasatinib og nilotinib er godkjent som frontlinjebehandling), definert i henhold til European LeukemiaNet (ELN) anbefalinger: 1) mindre enn fullstendig hematologisk respons (CHR) ved eller utover 3 måneder; 2) ingen cytogenetisk respons ved eller utover 6 måneder; 3) mindre enn PCyR (Ph+ > 35%) ved eller utover 12 måneder; 4) mindre enn CCyR ved eller utover 18 måneder; 5) tap av respons eller utvikling av mutasjoner eller andre klonale kromosomavvik når som helst under TKI-behandling; 6) intoleranse mot imatinib, dasatinib eller nilotinib definert som grad 3 eller 4 toksisitet, eller vedvarende grad 2 toksisitet til tross for optimal behandling inkludert dosejustering, eller hos en pasient der dosereduksjoner anses ikke å være i pasientens beste interesse for å oppnå eller opprettholde en tilstrekkelig respons; intolerante pasienter skal ikke ha oppnådd eller ha mistet betydelig cytogenetisk respons på tidspunktet for registrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelse på 0-2
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (med mindre det skyldes Gilbert syndrom, i så fall bør det være =< 3,0 x ULN)
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Pasienter må signere et informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien, i tråd med sykehusets retningslinjer
• Pålitelig telefontilgang for å motta anrop fra et interaktivt stemmesvarssystem (IVR) (kun aktuelt for pasienter som skal delta i valgfri symptombyrdevurdering)
• Kvinner med potensiell graviditet må praktisere en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien, på en måte slik at risikoen for mislykkethet minimeres: 1) Før studieregistrering må kvinner i fertil alder (WOCBP) informeres om viktigheten å unngå graviditet under prøvedeltakelse og potensielle risikofaktorer for en utilsiktet graviditet; 2) postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-ferdige; 3) i tillegg bør menn som er påmeldt denne studien forstå risikoen for enhver seksuell partner med fruktbarhet og bør praktisere en effektiv prevensjonsmetode; 4) kvinner og menn må fortsette prevensjon under prøveperioden og minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet; 5) alle WOCBP MÅ ha en negativ graviditetstest før de første gang får undersøkelsesprodukt
• Pasienter bør ha avbrutt behandling med imatinib, dasatinib eller nilotinib eller annen anti-leukemibehandling (unntatt hydroksyurea), minst 48 timer før start av studieterapi og kommet seg fra eventuell toksisitet på grunn av disse behandlingene til minst grad 1; bruk av hydroksyurea er tillatt rett før studiestart

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med andre BCR-ABL-målrettede TKI-er unntatt imatinib, dasatinib eller nilotinib (f.eks. bosutinib)
• New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom klasse 3-4
• Pasienter som oppfyller følgende kriterier er ikke kvalifiserte: historie med ustabil angina, hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerneslag, perifer arteriell okklusiv sykdom, venøs tromboemboli eller lungeemboli; enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes); forlenget korrigert QT (QTc) intervall på pre-entry elektrokardiogram (> 470 msek) på både Fridericia og Bazetts korreksjon; kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV) innen 3 måneder før første dose av ponatinib
• Pasienter med aktive, ukontrollerte psykiatriske lidelser, inkludert: psykose, alvorlig depresjon og bipolare lidelser
• Pasienter med ukontrollert hypertensjon (definert som vedvarende systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg)
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert
• Pasienter med historie med pankreatitt

• Pasienter i akselerert eller blast fase, eller pasienter som noen gang har blitt dokumentert å være i blast fase KML, er ekskludert; definisjonene av ekskluderte CML-faser er som følger:

  • Blastisk fase:

    • Tilstedeværelse av 30 % blaster eller mer i det perifere blodet eller benmargen

  • Akselerert fase CML:

    • Perifere eller margblåsninger 15 % eller mer
    • Perifere eller margbasofiler 20 % eller mer
    • Trombocytopeni < 100 x 10(9)/L urelatert til terapi
    • Dokumentert ekstramedullær blastisk sykdom utenfor lever eller milt
  • Klonal evolusjon definert som tilstedeværelsen av ytterligere kromosomavvik andre enn Ph-kromosomet har historisk blitt inkludert som et kriterium for akselerert fase; pasienter med klonal evolusjon som eneste kriterium for akselerert fase har imidlertid en betydelig bedre prognose; derfor vil pasienter med klonal evolusjon og ingen andre kriterier for akselerert fase være kvalifisert for denne studien, men analysert separat
• Pasienter som har mottatt mer enn én FDA-godkjent TKI for KML, eller en undersøkelsesbasert, ikke-FDA-godkjent TKI