Clorhidrato de ponatinib como terapia de segunda línea en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica resistentes o intolerantes al mesilato de imatinib, dasatinib o nilotinib

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de LMC en fase crónica con cromosoma Filadelfia (Ph) positivo (por citogenética o hibridación in situ fluorescente [FISH]) o región del punto de ruptura (BCR)-ABL positivo (por reacción en cadena de la polimerasa [PCR])
• Los pacientes deben haber demostrado tener fracaso en la terapia con un TKI aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (actualmente, imatinib [mesilato de imatinib], dasatinib y nilotinib están aprobados como terapia de primera línea), definido según las recomendaciones de European LeukemiaNet (ELN): 1) respuesta hematológica inferior a la completa (CHR) a los 3 meses o más; 2) ausencia de respuesta citogenética a los 6 meses o más; 3) menos de PCyR (Ph+ > 35%) a los 12 meses o más; 4) menos de CCyR a los 18 meses o más; 5) pérdida de respuesta o desarrollo de mutaciones u otras anomalías cromosómicas clonales en cualquier momento durante el tratamiento con TKI; 6) intolerancia a imatinib, dasatinib o nilotinib definida como toxicidad de grado 3 o 4, o toxicidad persistente de grado 2 a pesar del manejo óptimo, incluido el ajuste de la dosis, o en un paciente en el que se considera que las reducciones de dosis no son lo mejor para el paciente para obtener o mantener una respuesta adecuada; los pacientes intolerantes no deberían haber logrado o haber perdido una respuesta citogenética importante en el momento de la inscripción
• Rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (a menos que se deba al síndrome de Gilbert, en cuyo caso debería ser =< 3,0 x LSN)
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) = < 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN
• Los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio, de acuerdo con las políticas del hospital.
• Acceso telefónico confiable para recibir llamadas de un sistema interactivo de respuesta de voz (IVR) (solo aplicable a pacientes que participarán en una evaluación de carga de síntomas opcional)
• Las mujeres en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio, de tal manera que se minimice el riesgo de fracaso: 1) antes de la inscripción en el estudio, se debe advertir a las mujeres en edad fértil (WOCBP) sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional; 2) las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles; 3) además, los hombres inscritos en este estudio deben comprender los riesgos para cualquier pareja sexual en edad fértil y deben practicar un método anticonceptivo eficaz; 4) las mujeres y los hombres deben continuar con el control de la natalidad durante el ensayo y al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; 5) todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir por primera vez el producto en investigación
• Los pacientes deben haber interrumpido el tratamiento con imatinib, dasatinib o nilotinib u otro tratamiento antileucémico (excepto hidroxiurea), al menos 48 horas antes del inicio del tratamiento del estudio y haberse recuperado de cualquier toxicidad debida a estos tratamientos hasta al menos el grado 1; se permite el uso de hidroxiurea inmediatamente antes del ingreso al estudio

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con otros TKI dirigidos a BCR-ABL excepto imatinib, dasatinib o nilotinib (p. ej., bosutinib)
• Enfermedad cardíaca clase 3-4 de la New York Heart Association (NYHA)
• Los pacientes que cumplan los siguientes criterios no son elegibles: antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular, enfermedad oclusiva arterial periférica, tromboembolismo venoso o embolismo pulmonar; cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes); intervalo QT corregido prolongado (QTc) en el electrocardiograma previo a la entrada (> 470 mseg) en la corrección de Fridericia y Bazett; insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA) en los 3 meses anteriores a la primera dosis de ponatinib
• Pacientes con trastornos psiquiátricos activos no controlados que incluyen: psicosis, depresión mayor y trastornos bipolares
• Pacientes con hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica sostenida > 160 mmHg o diastólica > 100 mmHg)
• Quedan excluidas las mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Pacientes con antecedentes de pancreatitis

• Se excluyen los pacientes en fase acelerada o blástica, o los pacientes en los que alguna vez se haya documentado LMC en fase blástica; las definiciones de las fases de CML excluidas son las siguientes:

  • Fase blástica:

    • Presencia de 30% o más de blastos en sangre periférica o médula ósea

  • LMC en fase acelerada:

    • Blastos periféricos o medulares 15% o más
    • Basófilos periféricos o medulares 20% o más
    • Trombocitopenia < 100 x 10(9)/L no relacionada con el tratamiento
    • Enfermedad blástica extramedular documentada fuera del hígado o el bazo
  • La evolución clonal, definida como la presencia de anomalías cromosómicas adicionales distintas del cromosoma Ph, se ha incluido históricamente como un criterio para la fase acelerada; sin embargo, los pacientes con evolución clonal como único criterio de fase acelerada tienen un pronóstico significativamente mejor; por lo tanto, los pacientes con evolución clonal y sin otros criterios para la fase acelerada serán elegibles para este estudio, pero se analizarán por separado.
• Pacientes que han recibido más de un TKI aprobado por la FDA para la LMC, o cualquier TKI en investigación no aprobado por la FDA