Ponatinibhydroklorid som andrahandsterapi vid behandling av patienter med kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas som är resistent eller intolerant mot imatinibmesylat, dasatinib eller nilotinib

Inklusionskriterier:

• Diagnos av Philadelphia-kromosom (Ph)-positiv (genom cytogenetik eller fluorescerande in situ hybridisering [FISH]) eller brytpunktsklusterregion (BCR)-ABL-positiv (genom polymeraskedjereaktion [PCR]) KML i kronisk fas
• Patienter bör ha visat sig ha misslyckats med behandling till en Food and Drug Administration (FDA)-godkänd TKI (för närvarande är imatinib [imatinibmesylat], dasatinib och nilotinib godkända som frontlinjebehandling), definierade enligt European LeukemiaNet (ELN) rekommendationer: 1) mindre än fullständigt hematologiskt svar (CHR) vid eller efter 3 månader; 2) inget cytogenetiskt svar vid eller efter 6 månader; 3) mindre än PCyR (Ph+ > 35%) vid eller efter 12 månader; 4) mindre än CCyR vid eller efter 18 månader; 5) förlust av respons eller utveckling av mutationer eller andra klonala kromosomavvikelser när som helst under TKI-behandling; 6) intolerans mot imatinib, dasatinib eller nilotinib definierad som grad 3 eller 4 toxicitet, eller ihållande grad 2 toxicitet trots optimal behandling inklusive dosjustering, eller hos en patient där dosreduktioner inte anses vara i patientens bästa intresse att erhålla eller bibehålla ett adekvat svar; intoleranta patienter bör inte ha uppnått eller ha förlorat betydande cytogenetisk respons vid tidpunkten för inskrivningen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultat på 0-2
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (såvida det inte beror på Gilberts syndrom, i vilket fall det bör vara =< 3,0 x ULN)
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Patienter måste underteckna ett informerat samtycke som anger att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär, i enlighet med sjukhusets policy.
• Tillförlitlig telefonåtkomst för att ta emot samtal från ett interaktivt röstsvarssystem (IVR) (endast tillämpligt för patienter som kommer att delta i valfri symtombelastningsbedömning)
• Kvinnor med potentiell graviditet måste utöva en effektiv metod för preventivmedel under studiens gång, på ett sätt så att risken för misslyckande minimeras: 1) före studieregistrering måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) informeras om vikten att undvika graviditet under provdeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet; 2) postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila; 3) Dessutom bör män som är inskrivna i denna studie förstå riskerna för alla sexuella partner i fertil ålder och bör utöva en effektiv metod för preventivmedel; 4) kvinnor och män måste fortsätta med preventivmedel under hela försöket och minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; 5) alla WOCBP MÅSTE ha ett negativt graviditetstest innan de första får testprodukt
• Patienter bör ha avbrutit behandlingen med imatinib, dasatinib eller nilotinib eller annan anti-leukemibehandling (förutom hydroxiurea), minst 48 timmar innan studieterapin påbörjas och återhämtat sig från eventuell toxicitet på grund av dessa behandlingar till minst grad 1; användning av hydroxiurea är tillåten omedelbart före studiestart

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med andra BCR-ABL-riktade TKI förutom imatinib, dasatinib eller nilotinib (t.ex. bosutinib)
• New York Heart Association (NYHA) hjärtsjukdom klass 3-4
• Patienter som uppfyller följande kriterier är inte berättigade: historia av instabil angina, hjärtinfarkt, transient ischemisk attack (TIA), stroke, perifer arteriell ocklusiv sjukdom, venös tromboembolism eller lungemboli; någon historia av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes); förlängt korrigerat QT (QTc)-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 470 msek) på både Fridericia- och Bazetts korrigering; kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV) inom 3 månader före första dosen av ponatinib
• Patienter med aktiva, okontrollerade psykiatriska störningar inklusive: psykos, egentlig depression och bipolära sjukdomar
• Patienter med okontrollerad hypertoni (definierad som ihållande systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt > 100 mmHg)
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna
• Patienter med anamnes på pankreatit

• Patienter i accelererad fas eller blastfas, eller patienter som någonsin har dokumenterats vara i blastfas KML, exkluderas; Definitionerna av exkluderade CML-faser är följande:

  • Blastisk fas:

    • Förekomst av 30 % blaster eller mer i det perifera blodet eller benmärgen

  • Accelererad fas CML:

    • Perifera eller märgsprängningar 15 % eller mer
    • Perifera eller märgbasofiler 20 % eller mer
    • Trombocytopeni < 100 x 10(9)/L orelaterade till terapi
    • Dokumenterad extramedullär blastisk sjukdom utanför lever eller mjälte
  • Klonal utveckling definierad som närvaron av ytterligare kromosomavvikelser andra än Ph-kromosomen har historiskt inkluderats som ett kriterium för accelererad fas; dock har patienter med klonal evolution som det enda kriteriet för accelererad fas en signifikant bättre prognos; sålunda kommer patienter med klonal evolution och inga andra kriterier för accelererad fas att vara kvalificerade för denna studie, men analyseras separat
• Patienter som har fått mer än en FDA-godkänd TKI för KML, eller någon undersökning, icke-FDA-godkänd TKI