盐酸普纳替尼作为二线疗法治疗慢性期对甲磺酸伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病患者

纳入标准：

• 费城染色体 (Ph) 阳性（通过细胞遗传学或荧光原位杂交 [FISH]）或断点簇区域 (BCR)-ABL 阳性（通过聚合酶链反应 [PCR]）的慢性期 CML 诊断
• 患者应该已经证明未能接受一种食品和药物管理局 (FDA) 批准的 TKI（目前伊马替尼 [甲磺酸伊马替尼]、达沙替尼和尼罗替尼被批准为一线治疗），根据欧洲白血病网 (ELN) 的建议定义： 1) 在 3 个月或超过 3 个月时未达到完全血液学反应 (CHR)； 2) 在 6 个月或超过 6 个月时无细胞遗传学反应； 3) 在 12 个月或超过 12 个月时低于 PCyR (Ph+ > 35%)； 4) 在 18 个月或超过 18 个月时低于 CCyR； 5) TKI治疗期间任何时候反应丧失或发生突变或其他克隆性染色体异常； 6) 对伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼的不耐受被定义为 3 级或 4 级毒性，或尽管进行了包括剂量调整在内的最佳管理仍持续存在 2 级毒性，或者在患者中，剂量减少被认为不符合患者获得或维持的最佳利益适当的回应；不耐受的患者在入组时不应达到或已经失去主要细胞遗传学反应
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现 0-2
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（除非是由于吉尔伯特综合征，在这种情况下应该 =< 3.0 x ULN）
• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) =< 2.5 x ULN
• 肌酐 =< 1.5 x ULN
• 患者必须签署知情同意书，表明他们了解本研究的研究性质，以符合医院的政策
• 可靠的电话接入以接听来自交互式语音应答系统 (IVR) 的电话（仅适用于将参加可选症状负担评估的患者）
• 有怀孕潜力的女性必须在研究过程中采用有效的节育方法，以便将失败的风险降至最低：1) 在研究登记之前，必须告知有生育能力的女性 (WOCBP) 的重要性在参与试验期间避免怀孕的情况以及意外怀孕的潜在危险因素； 2) 绝经后妇女必须闭经至少 12 个月才能被视为无生育能力； 3) 此外，参加本研究的男性应了解任何有生育能力的性伴侣面临的风险，并应采取有效的节育方法； 4) 女性和男性必须在试验期间和最后一剂研究药物后至少 3 个月内继续节育； 5) 所有 WOCBP 在首次接受研究产品之前必须进行阴性妊娠试验
• 患者应在开始研究治疗前至少 48 小时停止使用伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼或其他抗白血病治疗（羟基脲除外），并从这些治疗引起的任何毒性中恢复至至少 1 级；允许在进入研究前立即使用羟基脲

排除标准：

• 除伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼（例如博舒替尼）外，既往接受过其他 BCR-ABL 靶向 TKI 治疗
• 纽约心脏协会 (NYHA) 心脏病 3-4 级心脏病
• 符合以下标准的患者不符合资格：不稳定型心绞痛、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作（TIA）、中风、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓栓塞或肺栓塞病史；任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）；在 Fridericia 和 Bazett 校正上，进入前心电图的校正 QT (QTc) 间期延长（> 470 毫秒）；普纳替尼首次给药前 3 个月内出现充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）
• 患有活动性、不受控制的精神疾病的患者，包括：精神病、重度抑郁症和双相情感障碍
• 未控制的高血压患者（定义为持续收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）
• 孕妇或哺乳期妇女不包括在内
• 有胰腺炎病史的患者

• 处于加速期或急变期的患者，或曾经被证明处于急变期 CML 的患者被排除在外；排除的CML阶段的定义如下：

  • 爆炸阶段：

    • 外周血或骨髓中存在 30% 或更多的原始细胞

  • 加速期 CML：

    • 外周或骨髓原始细胞 15% 或更多
    • 外周或骨髓嗜碱性粒细胞 20% 或更多
    • 与治疗无关的血小板减少 < 100 x 10(9)/L
    • 肝脏或脾脏外有记录的髓外成细胞疾病
  • 克隆进化被定义为存在除 Ph 染色体以外的其他染色体异常，历史上一直被列为加速阶段的标准；然而，以克隆进化为加速期唯一标准的患者预后明显更好；因此，具有克隆进化且没有其他加速阶段标准的患者将有资格参加本研究，但单独分析
• 接受过一种以上 FDA 批准的 CML TKI 或任何研究性非 FDA 批准的 TKI 的患者