Chlorhydrate de ponatinib comme traitement de deuxième intention dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique résistants ou intolérants au mésylate d'imatinib, au dasatinib ou au nilotinib

Critère d'intégration:

• Diagnostic de la LMC positive au chromosome de Philadelphie (Ph) (par cytogénétique ou hybridation fluorescente in situ [FISH]) ou à la région des grappes de cassure (BCR)-ABL positive (par réaction en chaîne par polymérase [PCR]) en phase chronique
• Les patients doivent avoir démontré un échec thérapeutique à un ITK approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) (actuellement, l'imatinib [mésylate d'imatinib], le dasatinib et le nilotinib sont approuvés comme traitement de première ligne), défini selon les recommandations de l'European LeukemiaNet (ELN) : 1) réponse hématologique inférieure à complète (RHC) à ou au-delà de 3 mois ; 2) aucune réponse cytogénétique à ou au-delà de 6 mois ; 3) inférieur à PCyR (Ph+ > 35 %) à ou au-delà de 12 mois ; 4) moins de CCyR à ou au-delà de 18 mois ; 5) perte de réponse ou développement de mutations ou d'autres anomalies chromosomiques clonales à tout moment pendant le traitement par ITK ; 6) intolérance à l'imatinib, au dasatinib ou au nilotinib définie comme une toxicité de grade 3 ou 4, ou une toxicité persistante de grade 2 malgré une prise en charge optimale incluant un ajustement posologique, ou chez un patient dont les réductions de dose sont considérées comme n'étant pas dans l'intérêt du patient à obtenir ou à maintenir une réponse adéquate; les patients intolérants ne doivent pas avoir obtenu ou perdu de réponse cytogénétique majeure au moment de l'inscription
• Performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, auquel cas elle doit être = < 3,0 x LSN)
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 2,5 x LSN
• Créatinine =< 1,5 x LSN
• Les patients doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de cette étude, conformément aux politiques de l'hôpital
• Accès téléphonique fiable pour recevoir des appels d'un système de réponse vocale interactif (IVR) (applicable uniquement aux patients qui participeront à l'évaluation facultative de la charge des symptômes)
• Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec : 1) avant l'inscription à l'étude, les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être informées de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et les facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle ; 2) les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer ; 3) en outre, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode efficace de contraception ; 4) les femmes et les hommes doivent continuer le contrôle des naissances pendant toute la durée de l'essai et au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; 5) tous les WOCBP DOIVENT avoir un test de grossesse négatif avant de recevoir pour la première fois le produit expérimental
• Les patients doivent avoir interrompu le traitement par l'imatinib, le dasatinib ou le nilotinib ou un autre traitement anti-leucémique (à l'exception de l'hydroxyurée), au moins 48 heures avant le début du traitement à l'étude et récupérés de toute toxicité due à ces traitements au moins au grade 1 ; l'utilisation d'hydroxyurée est autorisée immédiatement avant l'entrée à l'étude

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec d'autres ITK ciblant BCR-ABL, à l'exception de l'imatinib, du dasatinib ou du nilotinib (par exemple, bosutinib)
• Maladie cardiaque de classe 3-4 de la New York Heart Association (NYHA)
• Les patients répondant aux critères suivants ne sont pas éligibles : antécédents d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire (AIT), d'accident vasculaire cérébral, d'artériopathie occlusive périphérique, de thromboembolie veineuse ou d'embolie pulmonaire ; tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ; intervalle QT corrigé (QTc) prolongé sur l'électrocardiogramme de pré-entrée (> 470 msec) sur les corrections de Fridericia et de Bazett ; insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe III ou IV) dans les 3 mois précédant la première dose de ponatinib
• Patients souffrant de troubles psychiatriques actifs et non contrôlés, notamment : psychose, dépression majeure et troubles bipolaires
• Patients souffrant d'hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique soutenue > 160 mmHg ou diastolique > 100 mmHg)
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues
• Patients ayant des antécédents de pancréatite

• Les patients en phase accélérée ou blastique, ou les patients qui ont déjà été documentés comme étant en phase blastique de LMC, sont exclus ; les définitions des phases de LMC exclues sont les suivantes :

  • Phase blastique :

    • Présence de 30 % ou plus de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse

  • LMC en phase accélérée :

    • Souffles périphériques ou médullaires 15 % ou plus
    • Basophiles périphériques ou médullaires 20 % ou plus
    • Thrombocytopénie < 100 x 10(9)/L non liée au traitement
    • Maladie blastique extramédullaire documentée en dehors du foie ou de la rate
  • L'évolution clonale définie comme la présence d'anomalies chromosomiques supplémentaires autres que le chromosome Ph a été historiquement incluse comme critère de phase accélérée; cependant, les patients dont l'évolution clonale est le seul critère de phase accélérée ont un pronostic significativement meilleur ; ainsi, les patients avec une évolution clonale et aucun autre critère de phase accélérée seront éligibles pour cette étude, mais analysés séparément
• Patients ayant reçu plus d'un TKI approuvé par la FDA pour la LMC, ou tout TKI expérimental non approuvé par la FDA