Понатиниб гидрохлорид как терапия второй линии при лечении пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, резистентной или непереносимой к иматинибу мезилату, дазатинибу или нилотинибу

Критерии включения:

• Диагностика филадельфийской хромосомы (Ph)-позитивной (методом цитогенетики или флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]) или положительной области кластера точки разрыва (BCR)-ABL-позитивной (методом полимеразной цепной реакции [ПЦР]) ХМЛ в хронической фазе
• Пациенты должны были продемонстрировать неэффективность терапии одним ИТК, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (в настоящее время иматиниб [иматиниб мезилат], дазатиниб и нилотиниб одобрены в качестве препаратов первой линии), определенных в соответствии с рекомендациями European LeukemiaNet (ELN): 1) менее чем полный гематологический ответ (CHR) через 3 месяца или позже; 2) отсутствие цитогенетического ответа в течение 6 месяцев или позже; 3) меньше PCyR (Ph+ > 35%) в возрасте 12 месяцев или позже; 4) менее CCyR в возрасте 18 месяцев или старше; 5) потеря ответа или развитие мутаций или других клональных хромосомных аномалий в любой момент лечения ИТК; 6) непереносимость иматиниба, дазатиниба или нилотиниба, определяемая как токсичность 3 или 4 степени, или персистирующая токсичность 2 степени, несмотря на оптимальное лечение, включая коррекцию дозы, или у пациента, когда снижение дозы считается не отвечающим интересам пациента для получения или поддержания адекватный ответ; пациенты с непереносимостью не должны были достичь или утратить значительный цитогенетический ответ на момент включения в исследование.
• Показатели Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера, в этом случае он должен быть = < 3,0 x ВГН)
• Глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 2,5 x ULN
• Креатинин = < 1,5 x ВГН
• Пациенты должны подписать информированное согласие, подтверждающее, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования в соответствии с политикой больницы.
• Надежный телефонный доступ для приема вызовов из интерактивной системы голосового ответа (IVR) (применимо только к пациентам, которые будут участвовать в дополнительной оценке бремени симптомов)
• Женщины, способные забеременеть, должны применять эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы свести к минимуму риск неудачи: 1) до включения в исследование женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть проинформированы о важности предотвращения беременности во время участия в испытаниях и потенциальных факторов риска непреднамеренной беременности; 2) женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородной; 3) кроме того, мужчины, включенные в это исследование, должны понимать риски для любого сексуального партнера детородного возраста и должны применять эффективный метод контроля над рождаемостью; 4) женщины и мужчины должны продолжать использовать противозачаточные средства в течение всего периода исследования и не менее 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; 5) все WOCBP ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на беременность перед первым получением исследуемого продукта.
• Пациенты должны прекратить терапию иматинибом, дазатинибом или нилотинибом или другой противолейкемической терапией (за исключением гидроксимочевины) по крайней мере за 48 часов до начала исследуемой терапии и восстановиться от любой токсичности, связанной с этими видами терапии, по крайней мере до 1 степени; использование гидроксимочевины разрешено непосредственно перед включением в исследование

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия другими ИТК, нацеленными на BCR-ABL, кроме иматиниба, дазатиниба или нилотиниба (например, бозутиниб)
• Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) сердечный класс 3-4 болезни сердца
• Пациенты, отвечающие следующим критериям, не имеют права: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозная тромбоэмболия или эмболия легочной артерии в анамнезе; любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes); удлиненный скорректированный интервал QT (QTc) на электрокардиограмме перед входом (> 470 мс) как при коррекции Фридериции, так и при коррекции Базетта; застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA) в течение 3 месяцев до первой дозы понатиниба
• Пациенты с активными, неконтролируемыми психическими расстройствами, включая психоз, большую депрессию и биполярное расстройство.
• Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (определяемой как устойчивое систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст.)
• Беременные или кормящие женщины исключены
• Пациенты с панкреатитом в анамнезе

• Исключаются пациенты в фазе акселерации или бластной фазы или пациенты, у которых когда-либо было документально подтверждено наличие бластной фазы ХМЛ; определения исключенных фаз CML следующие:

  • Бластическая фаза:

    • Наличие 30% и более бластов в периферической крови или костном мозге

  • Ускоренная фаза ХМЛ:

    • Периферические или костномозговые бласты 15% и более
    • Периферические базофилы или базофилы костного мозга 20% и более
    • Тромбоцитопения < 100 x 10(9)/л, не связанная с терапией
    • Документально подтвержденная экстрамедуллярная бластная болезнь за пределами печени или селезенки
  • Клональная эволюция, определяемая как наличие дополнительных хромосомных аномалий, отличных от Ph-хромосомы, исторически была включена в качестве критерия ускоренной фазы; однако больные с клональной эволюцией как единственным критерием ускоренной фазы имеют значительно лучший прогноз; таким образом, пациенты с клональной эволюцией и без других критериев ускоренной фазы будут иметь право на участие в этом исследовании, но будут проанализированы отдельно.
• Пациенты, получившие более одной одобренной FDA ИТК для лечения ХМЛ или любую исследуемую ИТК, не одобренную FDA