Ponatinib hydrochlorid som andenlinjebehandling til behandling af patienter med kronisk myeloid leukæmi i kronisk fase resistent eller intolerant over for imatinibmesylat, dasatinib eller nilotinib

Inklusionskriterier:

• Diagnose af Philadelphia-kromosom (Ph)-positiv (ved cytogenetik eller fluorescerende in situ hybridisering [FISH]) eller breakpoint cluster region (BCR)-ABL-positiv (ved polymerasekædereaktion [PCR]) CML i kronisk fase
• Patienter skal have vist sig at have svigtet behandling til én Food and Drug Administration (FDA)-godkendt TKI (i øjeblikket er imatinib [imatinibmesylat], dasatinib og nilotinib godkendt som frontlinjebehandling), defineret i henhold til anbefalingerne fra European LeukemiaNet (ELN): 1) mindre end fuldstændig hæmatologisk respons (CHR) ved eller efter 3 måneder; 2) ingen cytogenetisk respons efter eller længere end 6 måneder; 3) mindre end PCyR (Ph+ > 35%) ved eller efter 12 måneder; 4) mindre end CCyR ved eller over 18 måneder; 5) tab af respons eller udvikling af mutationer eller andre klonale kromosomale abnormiteter på et hvilket som helst tidspunkt under TKI-behandling; 6) intolerance over for imatinib, dasatinib eller nilotinib defineret som grad 3 eller 4 toksicitet, eller vedvarende grad 2 toksicitet på trods af optimal behandling inklusive dosisjustering, eller hos en patient, hvor dosisreduktioner anses for ikke at være i patientens bedste interesse at opnå eller opretholde et passende svar; intolerante patienter bør ikke have opnået eller have mistet større cytogenetisk respons på tidspunktet for indskrivningen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstation på 0-2
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde det skal være =< 3,0 x ULN)
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Patienter skal underskrive et informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse, i overensstemmelse med hospitalets politikker
• Pålidelig telefonadgang til at modtage opkald fra et interaktivt stemmesvarssystem (IVR) (gælder kun for patienter, der vil deltage i valgfri symptombyrdevurdering)
• Kvinder i graviditetspotentiale skal praktisere en effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen på en sådan måde, at risikoen for fiasko minimeres: 1) Før tilmelding til studiet skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) informeres om vigtigheden at undgå graviditet under forsøgsdeltagelse & de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet; 2) postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile; 3) derudover bør mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, forstå risiciene for enhver seksuel partner i den fødedygtige alder og bør praktisere en effektiv præventionsmetode; 4) kvinder og mænd skal fortsætte præventionen under forsøgets varighed & mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; 5) alle WOCBP SKAL have en negativ graviditetstest, før de første gang får forsøgsprodukt
• Patienter skal have afbrudt behandling med imatinib, dasatinib eller nilotinib eller anden anti-leukæmibehandling (undtagen hydroxyurinstof), mindst 48 timer før start af studieterapi og restitueret fra enhver toksicitet på grund af disse behandlinger til mindst grad 1; brug af hydroxyurinstof er tilladt umiddelbart før studiestart

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med andre BCR-ABL-målrettede TKI'er undtagen imatinib, dasatinib eller nilotinib (f.eks. bosutinib)
• New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom klasse 3-4
• Patienter, der opfylder følgende kriterier, er ikke kvalificerede: anamnese med ustabil angina, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald (TIA), slagtilfælde, perifer arteriel okklusiv sygdom, venøs tromboemboli eller lungeemboli; enhver anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes); forlænget korrigeret QT (QTc)-interval på pre-entry elektrokardiogram (> 470 msek) på både Fridericia og Bazetts korrektion; kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV) inden for 3 måneder før første dosis af ponatinib
• Patienter med aktive, ukontrollerede psykiatriske lidelser, herunder: psykose, svær depression og bipolære lidelser
• Patienter med ukontrolleret hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg)
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket
• Patienter med anamnese med pancreatitis

• Patienter i accelereret eller blast fase, eller patienter, der nogensinde har været dokumenteret at være i blast fase CML, er udelukket; definitionerne af udelukkede CML-faser er som følger:

  • Blastisk fase:

    • Tilstedeværelse af 30 % blaster eller mere i det perifere blod eller knoglemarv

  • Accelereret fase CML:

    • Perifere eller marvsprængninger 15 % eller mere
    • Perifere eller marv basofiler 20% eller mere
    • Trombocytopeni < 100 x 10(9)/L uden relation til terapi
    • Dokumenteret ekstramedullær blastisk sygdom uden for lever eller milt
  • Klonal udvikling defineret som tilstedeværelsen af ​​yderligere kromosomale abnormiteter andre end Ph-kromosomet er historisk blevet inkluderet som et kriterium for accelereret fase; dog har patienter med klonal udvikling som det eneste kriterium for accelereret fase en signifikant bedre prognose; således vil patienter med klonal udvikling og ingen andre kriterier for accelereret fase være kvalificerede til denne undersøgelse, men analyseret separat
• Patienter, der har modtaget mere end én FDA-godkendt TKI for CML, eller en undersøgelse, ikke-FDA godkendt TKI