Cloridrato de Ponatinibe como Terapia de Segunda Linha no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Crônica na Fase Crônica Resistente ou Intolerante ao Mesilato de Imatinibe, Dasatinibe ou Nilotinibe

Critério de inclusão:

• Diagnóstico do cromossomo Filadélfia (Ph)-positivo (por citogenética ou hibridização fluorescente in situ [FISH]) ou região de cluster de ponto de interrupção (BCR)-ABL-positivo (por reação em cadeia da polimerase [PCR]) LMC em fase crônica
• Os pacientes devem ter demonstrado falha na terapia para um TKI aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) (atualmente imatinib [mesilato de imatinib], dasatinib e nilotinib são aprovados como terapia de primeira linha), definido de acordo com as recomendações da European LeukemiaNet (ELN): 1) menos que resposta hematológica completa (CHR) em ou além de 3 meses; 2) nenhuma resposta citogenética em ou além de 6 meses; 3) menor que PCyR (Ph+ > 35%) em 12 meses ou mais; 4) inferior a CCyR em ou além de 18 meses; 5) perda de resposta ou desenvolvimento de mutações ou outras anormalidades cromossômicas clonais a qualquer momento durante o tratamento com TKI; 6) intolerância ao imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe definida como toxicidade de grau 3 ou 4, ou toxicidade persistente de grau 2, apesar do manejo ideal, incluindo ajuste de dose, ou em um paciente em que as reduções de dose são consideradas como não sendo do interesse do paciente obter ou manter uma resposta adequada; pacientes intolerantes não devem ter alcançado ou perdido resposta citogenética importante no momento da inscrição
• Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que devido à síndrome de Gilbert, caso em que deveria ser =< 3,0 x LSN)
• Transaminase sérica de glutamato piruvato (SGPT) = < 2,5 x LSN
• Creatinina = < 1,5 x LSN
• Os pacientes devem assinar um consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo, de acordo com as políticas do hospital
• Acesso telefônico confiável para receber chamadas de um sistema interativo de resposta de voz (IVR) (aplicável apenas a pacientes que participarão da avaliação opcional da carga de sintomas)
• As mulheres com potencial para engravidar devem praticar um método eficaz de controle de natalidade durante o curso do estudo, de forma a minimizar o risco de falha: 1) antes da inscrição no estudo, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ser avisadas sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os potenciais fatores de risco para uma gravidez não intencional; 2) as mulheres na pós-menopausa devem estar amenorréicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar; 3) além disso, os homens incluídos neste estudo devem compreender os riscos para qualquer parceiro sexual com potencial para engravidar e devem praticar um método eficaz de controle de natalidade; 4) mulheres e homens devem continuar o controle de natalidade durante o estudo e pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo; 5) todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo antes de receber o produto experimental pela primeira vez
• Os pacientes devem ter descontinuado a terapia com imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe ou outra terapia antileucêmica (exceto hidroxiureia), pelo menos 48 horas antes do início da terapia do estudo e recuperados de qualquer toxicidade devido a essas terapias até pelo menos grau 1; o uso de hidroxiureia é permitido imediatamente antes da entrada no estudo

Critério de exclusão:

• Terapia anterior com outros TKIs direcionados a BCR-ABL, exceto imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe (por exemplo, bosutinibe)
• Doença cardíaca classe 3-4 da New York Heart Association (NYHA)
• Os pacientes que atendem aos seguintes critérios não são elegíveis: história de angina instável, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso ou embolia pulmonar; qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes); prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) no eletrocardiograma pré-entrada (> 470 mseg) tanto na correção de Fridericia quanto na de Bazett; insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe III ou IV) dentro de 3 meses antes da primeira dose de ponatinibe
• Pacientes com transtornos psiquiátricos ativos e não controlados, incluindo: psicose, depressão maior e transtornos bipolares
• Pacientes com hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica sustentada > 160 mmHg ou diastólica > 100 mmHg)
• Excluem-se mulheres grávidas ou a amamentar
• Pacientes com história de pancreatite

• Pacientes em fase acelerada ou blástica, ou pacientes que já foram documentados como LMC em fase blástica, são excluídos; as definições das fases CML excluídas são as seguintes:

  • Fase blástica:

    • Presença de 30% ou mais de blastos no sangue periférico ou na medula óssea

  • LMC de fase acelerada:

    • Blastos periféricos ou medulares 15% ou mais
    • Basófilos periféricos ou medulares 20% ou mais
    • Trombocitopenia < 100 x 10(9)/L não relacionada à terapia
    • Doença blástica extramedular documentada fora do fígado ou baço
  • A evolução clonal definida como a presença de anormalidades cromossômicas adicionais além do cromossomo Ph foi historicamente incluída como um critério para a fase acelerada; entretanto, pacientes com evolução clonal como único critério de fase acelerada têm prognóstico significativamente melhor; assim, pacientes com evolução clonal e sem outros critérios para fase acelerada serão elegíveis para este estudo, mas analisados ​​separadamente
• Pacientes que receberam mais de um TKI aprovado pela FDA para LMC ou qualquer TKI experimental não aprovado pela FDA