Ponatinib-Hydrochlorid als Zweitlinientherapie bei der Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, die gegenüber Imatinib-Mesylat, Dasatinib oder Nilotinib resistent oder intolerant sind

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer Philadelphia-Chromosom (Ph)-positiven (durch Zytogenetik oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]) oder Breakpoint-Cluster-Region (BCR)-ABL-positiven (durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) CML in der chronischen Phase
• Die Patienten sollten nachgewiesen haben, dass die Behandlung mit einem von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen TKI (derzeit sind Imatinib [Imatinibmesylat], Dasatinib und Nilotinib als Erstlinientherapie zugelassen) fehlgeschlagen ist, definiert gemäß den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN): 1) weniger als vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) nach oder nach 3 Monaten; 2) keine zytogenetische Reaktion nach oder nach 6 Monaten; 3) weniger als PCyR (Ph+ > 35 %) nach 12 Monaten oder darüber hinaus; 4) weniger als CCyR bei oder nach 18 Monaten; 5) Verlust des Ansprechens oder Entwicklung von Mutationen oder anderen klonalen Chromosomenanomalien zu irgendeinem Zeitpunkt während der TKI-Behandlung; 6) Intoleranz gegenüber Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib, definiert als Toxizität Grad 3 oder 4, oder anhaltende Toxizität Grad 2 trotz optimalem Management, einschließlich Dosisanpassung, oder bei einem Patienten, bei dem angenommen wird, dass eine Dosisreduktion nicht im besten Interesse des Patienten liegt eine angemessene Antwort; intolerante Patienten sollten zum Zeitpunkt der Einschreibung kein starkes zytogenetisches Ansprechen erreicht oder verloren haben
• Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund Gilbert-Syndrom, in diesem Fall sollte es = < 3,0 x ULN sein)
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind, in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Krankenhauses
• Zuverlässiger Telefonzugang, um Anrufe von einem interaktiven Sprachantwortsystem (IVR) entgegenzunehmen (gilt nur für Patienten, die an einer optionalen Symptombelastungsbewertung teilnehmen)
• Frauen im Schwangerschaftsalter müssen während der Studie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, so dass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird: 1) Vor Studieneinschreibung müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) auf die Bedeutung hingewiesen werden der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und der potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft; 2) postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden; 3) Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen und eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren; 4) Frauen und Männer müssen die Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortsetzen; 5) alle WOCBP MÜSSEN einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen, bevor sie das erste Prüfprodukt erhalten
• Die Patienten sollten die Therapie mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib oder einer anderen Anti-Leukämie-Therapie (außer Hydroxyharnstoff) mindestens 48 Stunden vor Beginn der Studientherapie abgebrochen haben und sich von jeglicher Toxizität aufgrund dieser Therapien bis mindestens Grad 1 erholt haben; Die Verwendung von Hydroxyharnstoff ist unmittelbar vor Studienbeginn erlaubt

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit anderen BCR-ABL-gerichteten TKIs außer Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib (z. B. Bosutinib)
• New York Heart Association (NYHA) Herzkrankheit der Klasse 3-4
• Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt: Vorgeschichte mit instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Schlaganfall, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, venöser Thromboembolie oder Lungenembolie; jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes); verlängertes korrigiertes QT (QTc)-Intervall im Elektrokardiogramm vor dem Eintritt (> 470 ms) sowohl bei der Fridericia- als auch bei der Bazett-Korrektur; Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Ponatinib-Dosis
• Patienten mit aktiven, unkontrollierten psychiatrischen Störungen, einschließlich: Psychose, schwere Depression und bipolare Störungen
• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)
• Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen
• Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte

• Patienten in der akzelerierten oder Blastenphase oder Patienten, bei denen jemals dokumentiert wurde, dass sie sich in der Blastenphase von CML befanden, sind ausgeschlossen; Die Definitionen der ausgeschlossenen CML-Phasen lauten wie folgt:

  • Blastenphase:

    • Anwesenheit von 30 % Blasten oder mehr im peripheren Blut oder Knochenmark

  • Beschleunigte Phase CML:

    • Periphere oder Markblasten 15 % oder mehr
    • Periphere oder Markbasophile 20 % oder mehr
    • Thrombozytopenie < 100 x 10(9)/l ohne Therapiebezug
    • Dokumentierte extramedulläre Blastenerkrankung außerhalb von Leber oder Milz
  • Die klonale Evolution, definiert als das Vorhandensein zusätzlicher chromosomaler Anomalien außer dem Ph-Chromosom, wurde historisch als Kriterium für die beschleunigte Phase aufgenommen; Patienten mit klonaler Evolution als einzigem Kriterium der beschleunigten Phase haben jedoch eine signifikant bessere Prognose; Daher kommen Patienten mit klonaler Evolution und keinen anderen Kriterien für die beschleunigte Phase für diese Studie in Frage, werden jedoch separat analysiert
• Patienten, die mehr als einen von der FDA zugelassenen TKI für CML oder einen nicht von der FDA zugelassenen Prüf-TKI erhalten haben