STUDIE LASER-AMI – excimerový laser versus manuální aspirace trombu u akutního infarktu myokardu (LASER-AMI)

Akutní infarkt myokardu (AMI) je hlavní příčinou úmrtí ve vyspělých zemích. U pacientů s AIM je hlavním cílem reperfuzních terapií rychlé znovuotevření ucpané koronární tepny, aby se obnovil normální průtok krve do myokardu, a tím se zabránilo nepříznivé remodelaci levé komory (LV) a výskytu srdečního selhání. Primární perkutánní koronární intervence (PPCI) představuje klíčový krok v současné léčbě infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) (1). Přesto u značné části pacientů dosahuje PPCI reperfuze epikardiální koronární arterie, ale nikoli reperfuze myokardu, což je stav známý jako no-reflow (2), který zvyšuje rozsah poškození myokardu. Podíl pacientů s optimální reperfuzí myokardu mezi pacienty bez kardiogenního šoku podstupujícími PPCI je asi 35 % [3]. Prevalence no-reflow tedy zůstává extrémně vysoká. Kromě toho řada konzistentních údajů jasně ukázala, že nereflow má silný negativní dopad na výsledek a neguje potenciální přínos PPCI (4–10). Ve skutečnosti, ve srovnání s pacienty bez reflow, pacienti bez reflow vykazují vyšší prevalenci: 1) časných postinfarktových komplikací (arytmie, perikardiální výpotek, srdeční tamponáda, časné městnavé srdeční selhání); 2) nepříznivá remodelace LV; 3) pozdní rehospitalizace pro srdeční selhání; 4) úmrtnost. U člověka je no-reflow způsobeno proměnlivou kombinací čtyř patogenetických mechanismů: 1) distální aterotrombotická embolizace, 2) ischemické poranění, 3) reperfuzní poranění, 4) náchylnost koronární mikrocirkulace k poranění (3). V důsledku toho se očekává, že vhodně navržené strategie k prevenci nebo léčbě ve správný čas každá z těchto složek sníží konečný počet pacientů bez reflow. Bylo jasně prokázáno, že manuální aspirace trombu (MTA) zlepšuje mikrovaskulární perfuzi a přežití u pacientů se STEMI léčených PPCI (9,10). V souladu s tím je v současných pokynech Evropské kardiologické společnosti (ESC) MTA doporučením 2a (1). Úplné rozlišení ST-segmentu (definované jako >70 %) je však dosaženo pouze u asi 50 % pacientů (3,6), což naznačuje, že mikrovaskulární perfuze může být dále zlepšena. V takovém kontextu může hrát důležitou roli excimerový laser (EL), aby se snížila míra mikrovaskulární obstrukce. Koronární lasery jsou zařízení emitující elektromagnetickou energii, která po absorpci v aterosklerotickém plátu může uvolnit objem cílové tkáně (11-12). V posledním desetiletí byla představena druhá generace laserů s pulzní vlnou (13). Tato zařízení kombinují krátké trvání pulsu světelné emise s dlouhým intervalem pauzy, čímž zajišťují prevenci tepelného poškození a nepříznivého účinku na arteriální stěnu, která má být laserem. Pulzní vlna EL (308 nm, ultrafialová vlnová délka, v oblasti UVB spektra) je zařízení schválené FDA a EMEA pro léčbu aterosklerotických koronárních lézí považovaných za „neideální“ pro standardní balónkovou angioplastiku (14-16). Kromě toho kontinuální proplachování fyziologickým roztokem během postupu laseru umožnilo dále snížit tvorbu tepla a poškození tkáně. Souhrnem zlepšení zařízení a technický pokrok umožnily snížit počet procedurálních komplikací a potvrdit v publikovaných registrech bezpečnost EL asistované angioplastiky (17-18). V případě trombotické léze má EL potenciál odpařovat trombotický a plakový materiál, což vede k částicím menším než velikost erytrocytů, u kterých je nepravděpodobné, že by ucpaly mikrocirkulaci (19–20), a inhibuje agregaci krevních destiček tím, že vyvolá omračování krevních destiček (21). . Kromě toho je laser schopen zbavit se objemu podkladového trombogenního plaku, čímž omezuje jeho trombogenitu [22]. EL byla použita při léčbě STEMI v registrech (23–26) a v malé randomizované studii oproti PPCI s balónkem (27), která prokázala velmi nízkou míru bezreflow myokardu, jak bylo hodnoceno angiograficky (kolem 5 %) a elektrokardiografii (kolem 35 %). Tyto studie však byly omezeny malou velikostí vzorku a u většiny z nich nerandomizovaným designem. Randomizovaná studie PPCI za pomoci EL se tedy stala nezbytnou, aby bylo možné vyhodnotit účinnost této mechanické strategie u pacientů se STEMI. Vzhledem k tomu, že PPCI s podporou MTA je v současné době doporučovaným přístupem podle současných pokynů, měla by být účinnost PPCI s pomocí EL hodnocena oproti PPCI s pomocí MTA. Cílem této studie, která bude provedena u pacientů se STEMI podstupujících PPCI, je posoudit nadřazenost EL-asistované PPCI vs. MTA asistované PPCI, přičemž primárním cílem je rychlost 90minutového rozlišení ST segmentu > 70 % a jako sekundární koncové body rychlost angiografického no-reflow, definovaná jako TIMI průtok3 a MBG >=2 (28), hodnocení velikosti infarktu, hodnocené plochou pod křivkou srdečních markerů (29) a míra nežádoucí remodelace hodnocená echokardiografií po 6 měsících sledování

Popis zkoušky LASER-AMI

Studovat design

LASER-AMI je randomizovaná, otevřená, slepá zkouška (PROBE), aktivně kontrolovaná, mezinárodní klinická studie. Pacienti podstupující PPCI budou náhodně rozděleni do 1 ze 2 intervenčních strategií reperfuze: samotná PPCI asistovaná MTA nebo samotná PPCI asistovaná EL.

Protokol a postup studie

Informovaný souhlas bude podepsán před angiografií. Proces randomizace začne po dokončení diagnostické angiografie a pacienti budou zařazeni do jedné z následujících dvou větví: samotná PPCI asistovaná MTA; nebo samotné PPCI s pomocí EL. Postupně očíslovaná a zapečetěná obálka se otevře, aby bylo možné znát rameno randomizace. Každé registrující centrum obdrží od propagujícího centra přesný počet očíslovaných obálek, které se použijí pro randomizaci.

Intervenční postup bude proveden podle obvyklého místního protokolu pracoviště. Volba cévního přístupu a typu stentu bude ponechána na uvážení operátora. Všichni pacienti dostanou na pohotovosti aspirin per os (150-325 mg), klopidogrel (600 mg) nebo prasugrel či tikagrelor. Antikoagulační léčba v katetrizační laboratoři bude ponechána na volbě operátora podle posledních doporučení ESC (1); Inhibitory GP IIb/IIIa budou zváženy jako záchranná terapie, pokud je angiograficky prokázán masivní trombus, pomalý nebo žádný průtok nebo trombotická komplikace. Po identifikaci cévy viníka a překročení léze vodícím drátem začne rekanalizace cévy použitím buď MTA nebo EL, podle randomizace (viz příloha 1 o radách pro použití ELCA). Výběr zařízení MTA bude ponechán na obvyklé dostupnosti každé lokality. Budou zaznamenány komplikace související buď s ELCA nebo MTA (perforace, disekce), stejně jako selhání obnovení antegrádního toku a chybějící stenóza viníka křížení. Použití balónku po MTA nebo EL je ponecháno na uvážení operátora, i když se doporučuje přímé stentování. Všem pacientům po MTA nebo ELCA bude podán intrakoronární adenosin (120 µg jako rychlý bolus a následně 2 mg podané ve 33 ml fyziologického roztoku za 2 minuty jako pomalý bolus).

Rekanalizace cévy bude dokončena koronárním stentováním. Postdilatace stentu je ponechána na uvážení operátora, i když se přílišná expanze stentu nedoporučuje, aby se snížilo riziko nereflow.

Angiografická a elektrokardiografická analýza

Angiografická analýza bude prováděna off-line laboratoří angio core lab (IsMeTT, Palermo, Itálie) a bude zahrnovat: kvantitativní koronarografii (31), průtok TIMI (32), opravený počet snímků TIMI (33), MBG (34), kombinované hodnocení průtoku TIMI a MBG (27), skóre trombu (35) a grading kolaterálu Rentrop (36). Angiografický no-reflow bude definován jako konečný průtok TIMI < 2 nebo konečný průtok TIMI 3 s MBG 0/1 (3,27). Tyto parametry budou hodnoceny podle validovaných metod (31-36).

90 minut po ukončení procedury bude zaznamenáno 12svodové EKG pro analýzu rozlišení ST-segmentu ve srovnání s vstupním EKG. Úplné rozlišení ST-segmentu bude definováno jako >70 % ST-segmentu ve srovnání s výchozí hodnotou v obou svodech vykazujících maximální elevaci ST při přijetí a na součtu svodů vykazujících elevaci ST při přijetí (37,38) Základní EKG bude také hodnocen off-line pro počet Q vln a terminální zkreslení QRS (39).

Analýza EKG bude prováděna offline základní laboratoří EKG (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Itálie).

Echokardiografický protokol

3. až 5. den a 6 měsíců po indexové proceduře všichni pacienti podstoupí v klidu komplexní 2D transtorakální echokardiografické vyšetření. End-systolický (LVESV) a end-diastolický objem (LVEDV), ejekční frakce LK (LVEF), přítomnost a stupeň mitrální insuficience a index skóre pohybu stěny (každý segment skóroval od 1 = normální/hyperkinetický, do 4 = dyskinetický, v 16 segmentový model levé komory) bude vypočítán podle doporučení Americké společnosti pro echokardiografii (40). Objemy LK a ejekční frakce budou měřeny modifikovanou dvourovinnou Simpsonovou metodou a upraveny pro plochu povrchu těla. Remodelace LK bude definována jako zvýšení enddiastolického objemu > 20 % za 6 měsíců po AIM ve srovnání s hospitalizačním vyšetřením [7].

Závažné nežádoucí příhody

Závažné nežádoucí příhody budou zaznamenány a definovány jako jakákoli neobvyklá lékařská událost, která má za následek srdeční smrt, vaskulární smrt, smrt, opakovaný infarkt, revaskularizaci cílové léze, revaskularizaci cílové cévy nebo trombózu stentu. Budou sděleny Bezpečnostní radě do 24 hodin od jejich výskytu.

Odběr krve

Vzorky krve budou odebrány před PCI a 4, 8, 12, 24, 36, 48 a 72 hodin po zákroku, aby se změřila kreatinkináza-myokardiální pruh (CK-MB) (hmotnost), troponin-T (hmotnost) a hladiny hemoglobinu.

Klinické sledování

Incidence srdeční smrti, infarktu myokardu, revaskularizace cílové léze a srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci bude hodnocena po 6 měsících pohovorem a klinickou kontrolou a po 1 roce telefonickým kontaktem. V souladu s protokolem tazatelé a zkoušející nebudou vědět, která droga byla v době řízení podána. Akumulace takových koncových bodů bude definována jako hlavní nežádoucí srdeční příhody (MACE).

Koncový bod studie

Konečným bodem studie je srovnání rychlosti vymizení ST-segmentu 90 minut po PPCI mezi pacienty randomizovanými k MTA-asistované PPCI a EL-asistované PPCI. Studie tedy bude testovat, zda je PPCI asistovaná EL lepší než PPCI asistovaná MTA při snižování výskytu elektrokardiografického no-flow po provedení PPCI.

Sekundární koncové body jsou: a) angiografický no-reflow definovaný jako průtok TIMI ≤2 nebo průtok TIMI 3 s MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF a WMSI hodnocené echokardiografií v nemocnici a po 6 měsících; c) velikost infarktu, definovaná jako plocha CK-MB a troponinu-I pod křivkou; d) Míra MACE ve dvou skupinách po 6 a 1 roce sledování.

Výpočet výkonu

LASER-AMI je randomizovaná, otevřená klinická studie, ve které budou pacienti náhodně rozděleni do 1 ze 2 intervenčních strategií (PPCI asistovaná MTA; nebo PPCI asistovaná EL). Primárním cílem studie LASER-AMI je otestovat nadřazenost PPCI asistované EL vs. PPCI asistované MTA na základě míry postprocedurální STR > 70 % po PPCI. Velikost studijního vzorku byla navržena tak, aby prokázala významný rozdíl v primárním koncovém bodě míry STR >70 %, což bylo přibližně 56 % v předchozí studii PPCI pouze s MTA (10). Na základě těchto čísel a za předpokladu 76% četnosti událostí v kontrolní skupině s absolutním 20% poklesem v experimentální skupině jsme vypočítali, že muselo být zařazeno 194 pacientů (97 na skupinu), aby měli chybu alfa 0,05 a síla 0,80 v prospektivní randomizované studii 1:1.

Statistická analýza

Všechny analýzy budou naplánovány a provedeny podle principu „intent-to-treat“, protože tento přístup minimalizuje riziko zkreslení výběru a chyby alfa. Spojité proměnné (prezentované jako průměr ± standardní odchylka) budou porovnány Studentovým t testem pro normálně rozdělené proměnné a Wilcoxonovým testem pro nenormálně rozdělené proměnné. Chí-kvadrát testy budou použity k porovnání diskrétních proměnných (vykazovaných jako hrubá čísla [%]). Poměry šancí (OR) s 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou vypočítány pro porovnání četnosti událostí ve skupině PPCI s pomocí EL s těmi, které byly pozorovány ve skupině s PPCI asistovanou MTA (považované za kontrolní skupinu). Bude také provedena multivariabilní logistická regresní analýza, aby se dále vyhodnotila a potvrdila nezávislá prediktivní hodnota randomizace k PPCI s pomocí EL pro dosažení STR>70 % (mezní hodnota pro vstup 0,05, hranice pro odstranění 0,10). Kromě toho bude provedeno hodnocení velikosti infarktu, definované jako plocha CK-MB a troponinu-I pod křivkou, vypočítaná lineární lichoběžníkovou metodou (29). Pokud chybí hodnoty základní linie nebo 72 hodin, bude hodnota nastavena na 0, zatímco chybějící mezilehlé hodnoty budou nahrazeny lineární interpolací. U pacientů, kteří zemřeli během prvních 72 hodin po zařazení, bude plocha pod křivkou nastavena jako největší plocha pod křivkou zaznamenaná ve studii (29). Analýzy budou provedeny pomocí SPSS pro Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Statistická významnost bude definována jako dvoustranná p < 0,05.

Kromě toho budou provedeny předem specifikované analýzy podskupin pomocí vícenásobné logistické regrese nebo podle potřeby vícenásobné lineární regrese podle následujících proměnných: věková třída, pohlaví, diabetes, přední infarkt myokardu, celkový ischemický časový limit, preinfarktová angina pectoris, základní angiografické skóre trombu, výchozí průtok TIMI, počet nemocných cév.