HET LASER-AMI-ONDERZOEK - Excimerlaser versus handmatige trombusaspiratie bij acuut myocardinfarct (LASER-AMI)

Acuut myocardinfarct (AMI) is de belangrijkste doodsoorzaak in ontwikkelde landen. Bij patiënten met een AMI is het onmiddellijke heropenen van een afgesloten kransslagader het belangrijkste doel van reperfusietherapieën om de normale bloedstroom naar het myocardium te herstellen, waardoor nadelige remodellering van de linkerventrikel (LV) en het optreden van hartfalen worden voorkomen. Primaire percutane coronaire interventie (PPCI) vertegenwoordigt de cruciale stap in de huidige behandeling van myocardinfarct met ST-segmentelevatie (STEMI) (1). Toch bereikt PPCI bij een aanzienlijk deel van de patiënten epicardiale kransslagaderreperfusie, maar geen myocardiale reperfusie, een aandoening die bekend staat als no-reflow (2), waardoor de mate van myocardbeschadiging toeneemt. Het percentage patiënten dat optimale myocardiale reperfusie krijgt, van degenen zonder cardiogene shock die PPCI ondergaan, is ongeveer 35% (3). De prevalentie van no-reflow blijft dus extreem hoog. Bovendien heeft een reeks consistente gegevens duidelijk aangetoond dat no-reflow een sterk negatief effect heeft op de uitkomst, waardoor het potentiële voordeel van PPCI teniet wordt gedaan (4-10). Sterker nog, in vergelijking met patiënten zonder no-reflow vertonen patiënten met no-reflow een hogere prevalentie van: 1) vroege complicaties na een infarct (aritmieën, pericardiale effusie, harttamponnade, vroegtijdig congestief hartfalen); 2) LV ongunstige hermodellering; 3) late heropnames voor hartfalen; 4) sterfte. Bij de mens wordt no-reflow veroorzaakt door de variabele combinatie van vier pathogenetische mechanismen: 1) distale atherotrombotische embolisatie, 2) ischemisch letsel, 3) reperfusieletsel, 4) gevoeligheid van coronaire microcirculatie voor letsel (3). Bijgevolg wordt verwacht dat goed ontworpen strategieën om elk van deze componenten op het juiste moment te voorkomen of te behandelen, het uiteindelijke aantal patiënten zonder reflow zullen verminderen. Het is duidelijk aangetoond dat handmatige trombusaspiratie (MTA) de microvasculaire perfusie en overleving verbetert bij STEMI-patiënten die worden behandeld met PPCI (9,10). Dienovereenkomstig is MTA in de huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) een 2a-aanbeveling (1). Toch wordt volledige resolutie van het ST-segment (gedefinieerd als >70%) verkregen bij slechts ongeveer 50% van de patiënten (3,6), hetgeen suggereert dat de microvasculaire perfusie verder kan worden verbeterd. In een dergelijke context kan Excimer-laser (EL) een belangrijke rol spelen om de snelheid van microvasculaire obstructie te verminderen. Coronaire lasers zijn apparaten die elektromagnetische energie uitzenden die, na absorptie in de atherosclerotische plaque, het doelweefsel kan debulderen (11-12). In het afgelopen decennium is een tweede generatie gepulseerde golflasers geïntroduceerd (13). Deze apparaten combineren een korte pulsduur van de lichtemissie met een lang pauze-interval, waardoor thermisch letsel en nadelige effecten op de te laseren arteriële wand worden voorkomen. De pulsed wave EL (308 nm, ultraviolette golflengte, in het UVB-gebied van het spectrum) is een door de FDA en EMEA goedgekeurd apparaat voor de behandeling van atherosclerotische coronaire laesies die als "niet ideaal" worden beschouwd voor standaard ballonangioplastiek (14-16). Bovendien heeft continue spoeling van zoutoplossing tijdens laservoortgang het mogelijk gemaakt om warmteontwikkeling en weefselbeschadiging verder te verminderen. Samengenomen hebben apparaatverbetering en technische vooruitgang het mogelijk gemaakt om procedurele complicaties te verminderen en in gepubliceerde registers de veiligheid van de EL-geassisteerde angioplastiek te bevestigen (17-18). In de setting van trombotische laesie heeft EL het potentieel om trombotisch en plaquemateriaal te verdampen, wat leidt tot deeltjes die kleiner zijn dan de grootte van erytrocyten die de microcirculatie waarschijnlijk niet zullen verstoppen (19-20), en remt de aggregatie van bloedplaatjes door bloedplaatjes te verdoven (21) . Bovendien is laser in staat onderliggende trombogene plaques te verwijderen, waardoor de trombogeniciteit ervan wordt beperkt (22). EL is gebruikt in de setting van STEMI binnen registers (23-26) en in een kleine gerandomiseerde studie versus ballonondersteunde PPCI (27), waarbij een zeer lage mate van myocardiale no-reflow werd aangetoond, zoals beoordeeld door angiografie (ongeveer 5%) en elektrocardiografie (ongeveer 35%). Deze onderzoeken werden echter beperkt door de kleine steekproefomvang en voor de meeste door het niet-gerandomiseerde ontwerp. Daarom is een gerandomiseerde studie van EL-geassisteerde PPCI noodzakelijk geworden om de werkzaamheid van deze mechanische strategie voor STEMI-patiënten te evalueren. Aangezien MTA-geassisteerde PPCI tegenwoordig de aanbevolen aanpak is volgens de huidige richtlijnen, moet de effectiviteit van EL-geassisteerde PPCI worden geëvalueerd ten opzichte van MTA-geassisteerde PPCI. Het doel van deze studie, die zal worden uitgevoerd bij patiënten met STEMI die PPCI ondergaan, is om de superioriteit van EL-geassisteerde versus MTA-geassisteerde PPCI te beoordelen, met als primair eindpunt de snelheid van 90-min ST-segmentresolutie> 70 % en als secundaire eindpunten het percentage angiografische no-reflow, gedefinieerd als TIMI flow3 en MBG >=2 (28), de evaluatie van de infarctgrootte, zoals beoordeeld aan de hand van het gebied onder de curve van hartmarkers (29) en de snelheid van nadelige remodellering zoals bepaald door echocardiografie na 6 maanden follow-up

Beschrijving van de LASER-AMI-proef

Studie ontwerp

LASER-AMI is een gerandomiseerd, open-label, blind onderzoek (PROBE), actief gecontroleerd, multinationaal klinisch onderzoek. Patiënten die PPCI ondergaan, worden willekeurig toegewezen aan 1 van de 2 interventiestrategieën van reperfusie: alleen MTA-geassisteerde PPCI of alleen EL-geassisteerde PPCI.

Studieprotocol en -procedure

De geïnformeerde toestemming wordt ondertekend vóór angiografie. Het randomisatieproces start na de voltooiing van diagnostische angiografie en patiënten worden toegewezen aan een van de volgende twee armen: alleen MTA-geassisteerde PPCI; of alleen EL-geassisteerde PPCI. Een opeenvolgend genummerde en verzegelde envelop zal worden geopend om kennis te hebben van de randomisatiearm. Elk inschrijvingscentrum ontvangt van het promotiecentrum een ​​exact aantal genummerde enveloppen om te gebruiken voor de randomisatie.

De interventieprocedure zal worden uitgevoerd volgens het lokale protocol van de gebruikelijke locatie. De keuze van de vasculaire toegang en het type stent wordt overgelaten aan het oordeel van de operator. Alle patiënten krijgen aspirine per os (150-325 mg), clopidogrel (600 mg) of prasugrel of ticagrelor op de afdeling spoedeisende hulp. Antistollingstherapie in het katheterisatielaboratorium wordt overgelaten aan de keuze van de operator volgens recente ESC-richtlijnen (1); GP IIb/IIIa-remmers komen in aanmerking voor bailout-therapie als er angiografisch bewijs is van massale trombus, langzame of geen terugvloeiing of een trombotische complicatie. Na identificatie van het boosdoende bloedvat en het kruisen van de laesie met de voerdraad, zal herkanalisatie van het bloedvat beginnen met behulp van ofwel MTA of EL, volgens randomisatie (zie appendix 1 over adviezen voor ELCA-gebruik). De keuze van de MTA-apparaten wordt overgelaten aan de gebruikelijke beschikbaarheid van elke site. Complicaties gerelateerd aan ELCA of MTA worden geregistreerd (perforatie, dissectie), evenals het niet herstellen van de antegrade stroming en het ontbreken van kruisende boosdoenerstenose. Het gebruik van een ballon na MTA of EL wordt overgelaten aan het oordeel van de gebruiker, zelfs als directe stenting wordt aanbevolen. Bij alle patiënten zal na MTA of ELCA intracoronair adenosine (120 µg als snelle bolus gevolgd door 2 mg gegeven in 33 cc zoutoplossing in 2 minuten als langzame bolus) worden toegediend.

De rekanalisatie van het vat zal worden voltooid door middel van een coronaire stenting. Postdilatatie van de stent wordt overgelaten aan het oordeel van de operator, hoewel overexpansie van de stent niet wordt aanbevolen om het risico op no-reflow te verminderen.

Angiografische en elektrocardiografische analyse

Angiografische analyse zal offline worden uitgevoerd door het angio core lab (IsMeTT, Palermo, Italië) en omvat: kwantitatieve coronaire angiografie (31), TIMI-flow (32), gecorrigeerde TIMI-frametelling (33), MBG (34), gecombineerde evaluatie van TIMI-flow en MBG (27), trombusscore (35) en Rentrop-collateral-grading (36). Angiografische no-reflow wordt gedefinieerd als een uiteindelijke TIMI-flow van < 2 of uiteindelijke TIMI-flow 3 met een MBG 0/1 (3,27). Deze parameters zullen worden beoordeeld volgens gevalideerde methoden (31-36).

90 minuten na het einde van de procedure wordt een ECG met 12 afleidingen opgenomen voor de analyse van de resolutie van het ST-segment in vergelijking met het opname-ECG. Volledige resolutie van het ST-segment wordt gedefinieerd als >70% van het ST-segment in vergelijking met de basislijn in zowel enkele afleiding met maximale ST-elevatie bij opname als op de som van afleidingen met ST-elevatie bij opname (37,38) Baseline ECG zal ook off-line worden beoordeeld op aantal Q-golven en terminale vervorming van QRS (39).

ECG-analyse zal offline worden uitgevoerd door een ECG-kernlaboratorium (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Italië).

Echocardiografisch protocol

Op dag 3 tot 5 en 6 maanden na de indexprocedure zullen alle patiënten in rust een uitgebreid 2D transthoracaal echocardiografisch onderzoek ondergaan. Eindsystolische (LVESV) en einddiastolische volumes (LVEDV), LV ejectiefractie (LVEF), aanwezigheid en mate van mitralisinsufficiëntie en score-index voor wandbeweging (elk segment scoorde van 1 = normaal/hyperkinetisch tot 4 = dyskinetisch, in een model met 16 segmenten van de linkerventrikel) zal worden berekend volgens de aanbevelingen van de American Society of Echocardiography (40). LV-volumes en ejectiefractie worden gemeten volgens de gemodificeerde tweedekkermethode van Simpson en aangepast voor het lichaamsoppervlak. LV-remodellering wordt gedefinieerd als een toename van het einddiastolische volume > 20% 6 maanden na een AMI in vergelijking met onderzoek in het ziekenhuis (7).

Ernstige bijwerkingen

Ernstige bijwerkingen worden geregistreerd en gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat resulteert in hartdood, vasculaire dood, overlijden, herinfarct, revascularisatie van de laesie van het doel, revascularisatie van het doelvat of stenttrombose. Ze worden binnen 24 uur nadat ze zich hebben voorgedaan aan de Onderzoeksraad gecommuniceerd.

Bloedafname

Bloedmonsters worden verzameld vóór de PCI en op 4, 8, 12, 24, 36, 48 en 72 uur na de procedure om creatinekinase-myocardiale band (CK-MB) (massa), troponine-T (massa) te meten en hemoglobinewaarden.

Klinische opvolging

De incidentie van hartdood, myocardinfarct, revascularisatie van de laesie en hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig is, wordt na 6 maanden beoordeeld door middel van een interview en klinische controle en na 1 jaar door telefonisch contact. In overeenstemming met het protocol weten interviewers en examinatoren niet welk medicijn op het moment van de procedure is toegediend. De accumulatie van dergelijke eindpunten zal worden gedefinieerd als ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen (MACE's).

Studie eindpunt

Het eindpunt van de studie is de vergelijking van de mate van resolutie van het ST-segment 90 minuten na PPCI tussen patiënten gerandomiseerd naar MTA-geassisteerde PPCI en EL-geassisteerde PPCI. De studie zal dus testen of EL-geassisteerde PPCI superieur is aan MTA-geassisteerde PPCI bij het verminderen van de incidentie van elektrocardiografische no-flow na het uitvoeren van PPCI.

Secundaire eindpunten zijn: a) angiografische no-reflow gedefinieerd als een TIMI flow ≤2 of een TIMI flow 3 met een MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF en WMSI beoordeeld door echocardiografie in het ziekenhuis en 6 maanden; c) infarctgrootte, gedefinieerd als CK-MB en troponine-I-gebied onder de curve; d) MACE's in de twee groepen na 6 en 1 jaar follow-up.

Vermogensberekening

LASER-AMI is een gerandomiseerde, open-label klinische studie, waarin patiënten willekeurig worden toegewezen aan 1 van de 2 interventionele strategieën (MTA-geassisteerde PPCI; of EL-geassisteerde PPCI). Het primaire doel van de LASER-AMI-studie is om de superioriteit van EL-geassisteerde PPCI versus MTA-geassisteerde PPCI te testen op basis van het percentage post-procedurele STR> 70% na PPCI. De steekproefomvang van het onderzoek werd gepowerd om een ​​significant verschil aan te tonen in het primaire eindpunt van STR >70%, wat ongeveer 56% was in een eerdere proef met PPCI met alleen MTA (10). Uitgaande van dergelijke cijfers en dus uitgaande van een incidentpercentage van 76% in de controlegroep met een absolute afname van 20% in de experimentele groep, berekenden we dat 194 patiënten (97 per groep) moesten worden ingeschreven om een ​​alfafout van 0,05 en een macht van 0,80 in een prospectieve 1:1 gerandomiseerde studie.

statistische analyse

Alle analyses worden gepland en uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe, aangezien deze aanpak het risico op selectiebias en alfafouten minimaliseert. Continue variabelen (weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie) worden vergeleken met de Student t-toets voor normaal verdeelde variabelen en met de Wilcoxon-toets voor niet-normaal verdeelde variabelen. Chi-kwadraattesten zullen worden gebruikt om discrete variabelen te vergelijken (gerapporteerd als onbewerkte getallen [%]). Odds ratio's (OR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) zullen worden berekend om het aantal voorvallen in de EL-geassisteerde PPCI-groep te vergelijken met die waargenomen in de MTA-geassisteerde PPCI-groep (beschouwd als de controlegroep). Er zal ook een multivariabele logistische regressieanalyse worden uitgevoerd om de onafhankelijke voorspellende waarde van randomisatie naar EL-geassisteerde PPCI voor het bereiken van STR>70% (cut-off voor invoer 0,05, cut-off voor verwijdering 0,10) verder te beoordelen en te bevestigen. Bovendien zal de grootte van het infarct worden beoordeeld, gedefinieerd als CK-MB en troponine-I-gebied onder de curve, berekend met de lineaire trapeziummethode (29). Als basislijn- of 72-uurswaarden ontbreken, wordt de waarde ingesteld op 0, terwijl ontbrekende tussenliggende waarden worden vervangen door lineaire interpolatie. Voor patiënten die in de eerste 72 uur na inschrijving overlijden, wordt het gebied onder de curve ingesteld als het grootste gebied onder de curve dat in het onderzoek is geregistreerd (29). Analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS voor Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Statistische significantie wordt gedefinieerd door tweezijdige p < 0,05.

Daarnaast zullen vooraf gespecificeerde subgroepanalyses worden uitgevoerd door middel van meervoudige logistische regressie of meervoudige lineaire regressie, naargelang het geval, op basis van de volgende variabelen: leeftijdsklasse, geslacht, diabetes, anterieur myocardinfarct, totale ischemische tijdslimiet, pre-infarct angina, baseline angiografische trombusscore, baseline TIMI-stroom, aantal zieke vaten.