LASER-AMI-TUTKIMUS – Excimer Laser vs. manuaalinen veritulpan aspiraatio akuutissa sydäninfarktissa (LASER-AMI)

Akuutti sydäninfarkti (AMI) on yleisin kuolinsyy kehittyneissä maissa. AMI-potilailla tukkeutuneen sepelvaltimon nopea avaaminen uudelleen on reperfuusiohoitojen päätavoite, jotta voidaan palauttaa normaali verenkierto sydänlihakseen, mikä estää vasemman kammion (LV) haitallisen uudelleenmuodostumisen ja sydämen vajaatoiminnan esiintymisen. Primaarinen perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PPCI) on keskeinen vaihe ST-segmentin kohoaman sydäninfarktin (STEMI) nykyisessä hoidossa (1). Silti huomattavalla osalla potilaista PPCI saavuttaa epikardiaalisen sepelvaltimoreperfuusion, mutta ei sydänlihaksen reperfuusiota, joka tunnetaan nimellä no-reflow (2), joka lisää sydänlihasvaurion laajuutta. Niiden potilaiden osuus, jotka saavat optimaalisen sydänlihaksen reperfuusion, niiden joukossa, joilla ei ole kardiogeenistä sokkia, joille tehdään PPCI, on noin 35 % (3). Näin ollen no-reflow esiintyvyys on edelleen erittäin korkea. Lisäksi joukko johdonmukaisia ​​tietoja on selvästi osoittanut, että uudelleenvirtaamattomuudella on voimakas negatiivinen vaikutus lopputulokseen, mikä tekee tyhjäksi PPCI:n mahdollisen hyödyn (4–10). Verrattuna potilaisiin, joilla ei ole takaisinvirtausta, potilailla, joilla ei ole takaisinvirtausta, esiintyy suurempi esiintyvyys: 1) varhaiset infarktin jälkeiset komplikaatiot (rytmiat, sydänpussieffuusio, sydämen tamponadi, varhainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta); 2) LV:n haitallinen uudelleenmuotoilu; 3) myöhäiset uudelleensairaalat sydämen vajaatoiminnan vuoksi; 4) kuolleisuus. Ihmisellä ei-reflow johtuu neljän patogeneettisen mekanismin vaihtelevasta yhdistelmästä: 1) distaalinen aterotromboottinen embolisaatio, 2) iskeeminen vaurio, 3) reperfuusiovaurio, 4) sepelvaltimon mikroverenkierron alttius vauriolle (3). Tämän seurauksena asianmukaisesti suunniteltujen strategioiden ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi oikeaan aikaan kunkin näistä komponenteista odotetaan vähentävän niiden potilaiden lopullista määrää, joilla ei ole takaisinvirtausta. Manuaalisen thrombus aspiraation (MTA) on selvästi osoitettu parantavan mikrovaskulaarista perfuusiota ja eloonjäämistä PPCI:llä hoidetuilla STEMI-potilailla (9,10). Näin ollen Euroopan kardiologiseuran (ESC) nykyisissä ohjeissa MTA on 2a suositus (1). Kuitenkin täydellinen ST-segmentin erottelu (määritelty >70 %) saavutetaan vain noin 50 %:lla potilaista (3,6), mikä viittaa siihen, että mikrovaskulaarista perfuusiota voidaan edelleen parantaa. Tällaisessa yhteydessä Excimer laserilla (EL) voi olla tärkeä rooli mikrovaskulaarisen tukkeuman vähentämisessä. Sepelvaltimon laserit ovat laitteita, jotka lähettävät sähkömagneettista energiaa, joka ateroskleroottiseen plakkiin imeytyessään voi poistaa kohdekudoksen (11-12). Viimeisen vuosikymmenen aikana otettiin käyttöön pulssiaaltolaserien toinen sukupolvi (13). Näissä laitteissa yhdistyy lyhyt valosäteilyn pulssikesto ja pitkä taukoväli, mikä varmistaa lämpövaurioiden ja haitallisten vaikutusten estämisen laservaltimon seinämään. Pulssiaalto EL (308 nm, ultraviolettiaallonpituus, spektrin UVB-alueella) on FDA:n ja EMEA:n hyväksymä laite ateroskleroottisten sepelvaltimon leesioiden hoitoon, joita pidetään "ei ihanteellisena" tavanomaiseen palloangioplastiaan (14-16). Lisäksi jatkuva suolaliuoksen huuhtelu laserin etenemisen aikana on mahdollistanut edelleen lämmöntuoton ja kudosvaurioiden vähentämisen. Laitteen parantaminen ja tekninen kehitys ovat yhdessä alentaneet toimenpiteiden komplikaatioiden määrää ja vahvistaneet julkaistuissa rekistereissä EL-avusteisen angioplastian turvallisuuden (17-18). Tromboottisen leesion yhteydessä EL voi höyrystää tromboottista ja plakkimateriaalia, mikä johtaa punasolujen kokoa pienempiin hiukkasiin, jotka eivät todennäköisesti tukki mikroverenkiertoa (19-20), ja estää verihiutaleiden aggregaatiota aiheuttamalla verihiutaleiden tainnutuksen (21) . Lisäksi laser pystyy poistamaan taustalla olevan trombogeenisen plakin, mikä rajoittaa sen trombogeenisyyttä (22). EL on käytetty STEMI:n asettamiseen rekistereissä (23–26) ja pienessä satunnaistetussa tutkimuksessa vs. palloavusteinen PPCI (27), joka osoittaa erittäin alhaisen sydänlihaksen ei-reflow-asteen angiografialla arvioituna (noin 5 %). ja elektrokardiografia (noin 35 %). Näitä tutkimuksia rajoitti kuitenkin pieni otoskoko ja useimpien osalta ei-satunnaistettu suunnittelu. Siten satunnaistettu tutkimus EL-avusteisesta PPCI:stä on tullut välttämättömäksi tämän mekaanisen strategian tehokkuuden arvioimiseksi STEMI-potilailla. Koska MTA-avusteinen PPCI on nykyään suositus nykyisten ohjeiden mukaan, EL-avusteisen PPCI:n tehokkuutta tulisi arvioida MTA-avusteiseen PPCI:hen verrattuna. Tämän tutkimuksen, joka suoritetaan STEMI-potilailla, joille tehdään PPCI, tavoitteena on arvioida EL-avusteisen PPCI:n paremmuus verrattuna MTA-avusteiseen PPCI:hen, jonka ensisijaisena päätepisteenä on 90 minuutin ST-segmentin erotuskyky >70. % ja toissijaisina päätepisteinä angiografisen no-reflow-nopeus, joka määritellään TIMI-virtaukseksi3 ja MBG >=2 (28), infarktin koon arviointi, joka on arvioitu sydämen merkkiaineiden käyrän alla olevalla pinta-alalla (29) ja haitallisten uudelleenmuotoilujen määrä, joka on arvioitu kaikukardiografialla 6 kuukauden seurannassa

LASER-AMI-kokeen kuvaus

Opintojen suunnittelu

LASER-AMI on satunnaistettu, avoin, sokkotutkimus (PROBE), aktiivisesti kontrolloitu, monikansallinen kliininen tutkimus. Potilaat, joille tehdään PPCI, jaetaan satunnaisesti yhteen kahdesta reperfuusion interventiostrategiasta: pelkkä MTA-avusteinen PPCI tai pelkkä EL-avusteinen PPCI.

Tutkimusprotokolla ja -menettely

Tietoinen suostumus allekirjoitetaan ennen angiografiaa. Satunnaistamisprosessi alkaa diagnostisen angiografian päätyttyä ja potilaat jaetaan johonkin seuraavista kahdesta haarasta: MTA-avusteinen PPCI yksin; tai pelkkä EL-avusteinen PPCI. Peräkkäin numeroitu ja sinetöity kirjekuori avataan, jotta saadaan tietoa satunnaistushaarasta. Jokainen ilmoittautuva keskus saa promootiokeskukselta tarkan määrän numeroituja kirjekuoria satunnaistuksessa käytettäväksi.

Interventiotoimenpiteet suoritetaan tavanomaisen paikan paikallisen protokollan mukaisesti. Verisuonten pääsyn ja stentin tyypin valinta jätetään käyttäjän harkinnan varaan. Kaikki potilaat saavat aspiriinia per os (150-325 mg), klopidogreelia (600 mg) tai prasugreelia tai tikagreloria ensiapuosastolla. Antikoagulanttihoito katetrointilaboratoriossa jätetään operaattorin päätettäväksi uusimpien ESC-ohjeiden (1) mukaisesti; GP IIb/IIIa:n estäjiä harkitaan pelastushoitona, jos on angiografisia todisteita massiivisesta trombista, hidasta tai ei-vuotoa tai tromboottista komplikaatiota. Kun syyllinen suonen on tunnistettu ja leesio ylitetty ohjauslangalla, verisuonen uudelleenkanalointi alkaa käyttämällä joko MTA:ta tai EL:ää satunnaistuksen mukaan (katso liite 1 ELCA-käyttöohjeista). MTA-laitteiden valinta jätetään kunkin sivuston tavanomaiseen saatavuuteen. Joko ELCA:han tai MTA:han liittyvät komplikaatiot (rei'itys, dissektio) sekä epäonnistuminen antegradisen virtauksen palauttamisessa ja risteytyssyyllisen ahtauman puuttuminen kirjataan. Ilmapallon käyttö MTA:n tai EL:n jälkeen on jätetty käyttäjän harkinnan varaan, vaikka suoraa stentointia suositellaan. Kaikille potilaille annetaan MTA:n tai ELCA:n jälkeen intrakoronaarista adenosiinia (120 µg nopeana boluksena ja sen jälkeen 2 mg 33 cm3:ssa suolaliuosta 2 minuutissa hitaana boluksena).

Verisuonen rekanalisointi suoritetaan sepelvaltimon stentauksella. Stentin jälkilaajentaminen on jätetty käyttäjän harkinnan varaan, vaikka stentin ylilaajenemista ei suositella, jotta voidaan vähentää riskiä, ​​ettei stenttiä virtaa takaisin.

Angiografinen ja elektrokardiografinen analyysi

Angiografinen analyysi suoritetaan offline-tilassa angioydinlaboratoriossa (IsMeTT, Palermo, Italia), ja se sisältää: kvantitatiivisen sepelvaltimon angiografian (31), TIMI-virtauksen (32), korjatun TIMI-kehysten määrän (33), MBG:n (34), TIMI-virtauksen ja MBG:n (27), veritulpan pistemäärän (35) ja Rentrop-vakuusluokituksen (36) yhdistetty arviointi. Angiografinen no-reflow määritellään lopulliseksi TIMI-virtaukseksi < 2 tai lopulliseksi TIMI-virtaukseksi 3, jonka arvo on MBG 0/1 (3,27). Nämä parametrit arvioidaan validoitujen menetelmien mukaisesti (31-36).

90 minuuttia toimenpiteen päättymisen jälkeen tallennetaan 12 kytkentäinen EKG ST-segmentin erottelukyvyn analysoimiseksi verrattuna sisääntulo-EKG:hen. Täydellinen ST-segmentin erotuskyky määritellään >70 %:ksi ST-segmentistä verrattuna perustasoon sekä yksittäisessä johdossa, joka osoittaa maksimaalisen ST-korkeuden sisääntulon yhteydessä, että johtojen summassa, joka osoittaa ST-korkeuden sisääntulon yhteydessä (37,38) Perustason EKG arvioidaan myös offline-tilassa Q-aaltojen lukumäärän ja QRS:n päätevääristymän suhteen (39).

EKG-analyysi suoritetaan offline-tilassa EKG-ydinlaboratoriossa (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Italia).

Ekokardiografinen protokolla

Päivänä 3-5 ja 6 kuukautta indeksitoimenpiteen jälkeen kaikille potilaille tehdään kattava 2D transthoracic kaikututkimus levossa. Loppusystolinen (LVESV) ja loppudiastolinen tilavuus (LVEDV), LV-ejektiofraktio (LVEF), mitraalisen vajaatoiminnan esiintyminen ja aste sekä seinämän liikepisteindeksi (jokainen segmentti pisteytetään 1 = normaali/hyperkineettinen, 4 = dyskineettinen, vasemman kammion 16 segmentin malli) lasketaan American Society of Echocardiography (40) suositusten mukaisesti. LV-tilavuudet ja ejektiofraktio mitataan modifioidulla kaksitaso-Simpsonin menetelmällä ja säädetään kehon pinta-alan mukaan. LV-remodeling määritellään loppudiastolisen tilavuuden kasvuksi > 20 % 6 kuukauden kuluttua AMI:n jälkeen verrattuna sairaalassa suoritettuun tutkimukseen (7).

Vakavat haittatapahtumat

Vakavat haittatapahtumat kirjataan ja määritellään epäsuotuisiksi lääketieteellisiksi tapahtumiksi, jotka johtavat sydänkuolemaan, verisuonikuolemaan, kuolemaan, uusiutuvaan infarktiin, kohdevaurion revaskularisaatioon, kohdesuoneen revaskularisaatioon tai stenttitromboosiin. Niistä ilmoitetaan turvallisuuslautakunnalle 24 tunnin kuluessa niiden esiintymisestä.

Verinäytteenotto

Verinäytteet otetaan ennen PCI:tä ja 4, 8, 12, 24, 36, 48 ja 72 tuntia toimenpiteen jälkeen, jotta mitataan kreatiinikinaasi-sydänlihasnauha (CK-MB) (massa), troponiini-T (massa) ja hemoglobiinitasot.

Kliininen seuranta

Sydänkuoleman, sydäninfarktin, kohdevaurion revaskularisaation ja sairaalahoitoa vaativan sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus arvioidaan kuuden kuukauden kohdalla haastattelulla ja kliinisellä tarkastuksella ja 1 vuoden kuluttua puhelimitse. Protokollan mukaisesti haastattelijat ja tutkijat eivät tiedä, mitä lääkettä annettiin toimenpiteen aikana. Tällaisten päätepisteiden kumuloituminen määritellään vakaviksi haitallisiksi sydäntapahtumiksi (MACE).

Tutkimuksen päätepiste

Tutkimuksen päätepiste on ST-segmentin erotusnopeuden vertailu 90 minuuttia PPCI:n jälkeen potilaiden välillä, jotka on satunnaistettu MTA-avusteiseen PPCI:hen ja EL-avusteiseen PPCI:hen. Siten tutkimuksessa testataan, onko EL-avusteinen PPCI parempi kuin MTA-avusteinen PPCI, kun se vähentää elektrokardiografisen virtaamattomuuden ilmaantuvuutta PPCI:n suorittamisen jälkeen.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat: a) angiografinen no-reflow määritelty TIMI-virtaukseksi ≤2 tai TIMI-virtaukseksi 3, jonka MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF ja WMSI arvioitu sairaalassa ja 6 kuukauden kaikukardiografialla; c) infarktin koko, joka määritellään CK-MB:nä ja troponiini-I-alueena käyrän alla; d) MACE:t molemmissa ryhmissä 6 ja 1 vuoden seurannassa.

Tehon laskenta

LASER-AMI on satunnaistettu, avoin kliininen tutkimus, jossa potilaat jaetaan satunnaisesti yhteen kahdesta interventiostrategiasta (MTA-avusteinen PPCI tai EL-avusteinen PPCI). LASER-AMI-kokeen ensisijainen tavoite on testata EL-avusteisen PPCI:n paremmuus verrattuna MTA-avusteiseen PPCI:hen perustuen toimenpiteen jälkeiseen STR-arvoon >70 % PPCI:n jälkeen. Tutkimusotoksen kokoa käytettiin osoittamaan merkittävä ero STR-nopeuden ensisijaisessa päätepisteessä >70 %, mikä oli noin 56 % edellisessä PPCI-tutkimuksessa vain MTA:lla (10). Lähtien tällaisista luvuista ja olettaen siten 76 %:n tapahtumatiheydeksi kontrolliryhmässä ja absoluuttisen 20 %:n laskun koeryhmässä, laskemme, että 194 potilasta (97 ryhmää kohden) oli otettava mukaan, jotta alfa-virhe oli 0,05 ja teho 0,80 prospektiivisessa 1:1 satunnaistetussa tutkimuksessa.

Tilastollinen analyysi

Kaikki analyysit suunnitellaan ja suoritetaan intentio-to-treat -periaatteen mukaisesti, koska tämä lähestymistapa minimoi valinnan harhan ja alfa-virheen riskin. Jatkuvia muuttujia (esitetty keskiarvona ± keskihajonna) verrataan Studentin t-testillä normaalijakautuneille muuttujille ja Wilcoxon-testillä ei-normaalijakautuneille muuttujille. Khin-neliötestejä käytetään erillisten muuttujien vertailuun (raportoitu raakalukuina [%). Todennäköisyyssuhteet (OR) 95 %:n luottamusvälillä (CI) lasketaan, jotta voidaan verrata tapahtumatiheyksiä EL-avusteisessa PPCI-ryhmässä verrattuna MTA-avusteisen PPCI-ryhmän (jota pidetään kontrolliryhmänä) havaittuihin tapauksiin. Lisäksi suoritetaan monimuuttujalogistinen regressioanalyysi, jotta voidaan arvioida ja vahvistaa satunnaistuksen riippumaton ennustearvo EL-avusteiseen PPCI:hen STR>70 %:n saavuttamiseksi (syötön raja-arvo 0,05, poiston raja-arvo 0,10). Lisäksi suoritetaan infarktin koon arviointi, joka määritellään CK-MB- ja troponiini-I-alueena käyrän alla, laskettuna lineaarisella puolisuunnikkaan menetelmällä (29). Jos perusviiva- tai 72 tunnin arvot puuttuvat, arvoksi asetetaan 0, kun taas puuttuvat väliarvot korvataan lineaarisella interpoloinnilla. Potilaille, jotka kuolevat ensimmäisten 72 tunnin aikana ilmoittautumisen jälkeen, käyrän alla oleva pinta-ala asetetaan suurimmaksi tutkimuksessa rekisteröidyksi käyrän alle (29). Analyysit suoritetaan käyttämällä SPSS for Windows 11.0 -palvelua (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Tilastollinen merkitsevyys määritellään kaksisuuntaisella p < 0,05.

Lisäksi suoritetaan ennalta määrätyt alaryhmäanalyysit moninkertaisen logistisen regression tai moninkertaisen lineaarisen regression avulla tarvittaessa seuraavien muuttujien mukaisesti: ikäluokka, sukupuoli, diabetes, anteriorinen sydäninfarkti, kokonaisiskeeminen aikakatkaisu, infarktia edeltävä angina, Angiografisen veritulpan peruspistemäärä, lähtötilanteen TIMI-virtaus, sairaiden verisuonten lukumäärä.