LASER-AMI-STUDIEN - Excimer-laser kontra manuell trombospiration vid akut hjärtinfarkt (LASER-AMI)

Akut hjärtinfarkt (AMI) är den vanligaste dödsorsaken i utvecklade länder. Hos patienter med AMI är omedelbar återöppning av en tilltäppt kransartär huvudmålet med reperfusionsterapier för att återställa ett normalt blodflöde till myokardiet och på så sätt förhindra negativ ombyggnad av vänster kammare (LV) och förekomst av hjärtsvikt. Primär perkutan kranskärlsintervention (PPCI) representerar det centrala steget i den nuvarande hanteringen av hjärtinfarkt med ST-förhöjning (STEMI) (1). Ändå, hos en ansenlig andel av patienterna, uppnår PPCI epikardiell koronarartär reperfusion men inte myokardiell reperfusion, ett tillstånd som kallas no-reflow (2), som ökar omfattningen av myokardskada. Andelen patienter som får optimal hjärtreperfusion, bland dem utan kardiogen chock som genomgår PPCI, är cirka 35 % (3). Således förblir prevalensen av no-reflow extremt hög. Dessutom har en serie konsekventa data tydligt visat att inget återflöde har en stark negativ inverkan på resultatet, vilket förnekar den potentiella fördelen med PPCI (4-10). I själva verket, jämfört med patienter utan återflöde, uppvisar patienter med inget återflöde en högre prevalens av: 1) tidiga komplikationer efter infarkt (arytmier, perikardiell utgjutning, hjärttamponad, tidig kongestiv hjärtsvikt); 2) negativ ombyggnad av LV; 3) sena återinläggningar för hjärtsvikt; 4) dödlighet. Hos människa orsakas inget återflöde av den variabla kombinationen av fyra patogenetiska mekanismer: 1) distal aterotrombotisk embolisering, 2) ischemisk skada, 3) reperfusionsskada, 4) känslighet för koronar mikrocirkulation för skada (3). Som en konsekvens förväntas lämpligt utformade strategier för att förebygga eller behandla, vid rätt tidpunkt, var och en av dessa komponenter minska det slutliga antalet patienter utan återflöde. Manuell trombaspiration (MTA) har tydligt visat sig förbättra mikrovaskulär perfusion och överlevnad hos STEMI-patienter som behandlas med PPCI (9,10). Följaktligen, i nuvarande riktlinjer från European Society of Cardiology (ESC), är MTA en 2a-rekommendation (1). Ändå erhålls fullständig ST-segmentupplösning (definierad som >70%) hos endast cirka 50% av patienterna (3,6), vilket tyder på att mikrovaskulär perfusion kan förbättras ytterligare. I ett sådant sammanhang kan Excimer-laser (EL) spela en viktig roll för att minska graden av mikrovaskulär obstruktion. Koronarlasrar är enheter som avger elektromagnetisk energi som, vid absorption i det aterosklerotiska placket, kan debulera målvävnaden (11-12). Under det senaste decenniet introducerades en andra generation av pulsade våglasrar (13). Dessa enheter kombinerar en kort pulslängd av ljusemission med ett långt pausintervall, vilket säkerställer förhindrande av termisk skada och negativ effekt på artärväggen som ska laseras. Den pulsade vågen EL (308 nm, ultraviolett våglängd, i UVB-regionen av spektrumet) är en FDA och EMEA godkänd anordning för behandling av aterosklerotiska koronarskador som anses "icke idealisk" för standard ballongangioplastik (14-16). Dessutom har kontinuerlig spolning av koksaltlösning under laseravancemang tillåtit att ytterligare minska värmegenerering och vävnadsskada. Sammantaget har förbättringar av enheten och tekniska framsteg gjort det möjligt att sänka frekvensen av procedurkomplikationer och bekräfta i publicerade register säkerheten för EL-assisterad angioplastik (17-18). Vid en trombotisk lesion har EL potential att förånga trombotiskt material och plackmaterial, vilket leder till partiklar som är mindre än storleken på erytrocyter som sannolikt inte täpper till mikrocirkulationen (19-20), och hämmar trombocytaggregation genom att inducera bedövande blodplättar (21) . Lasern kan dessutom debulka underliggande trombogent plack, vilket begränsar dess trombogenicitet (22). EL har använts vid STEMI inom register (23-26) och i en liten randomiserad studie jämfört med ballongassisterad PPCI (27), som visar en mycket låg frekvens av myokardiellt no-reflow, bedömt med angiografi (cirka 5 %) och elektrokardiografi (cirka 35%). Dessa studier var dock begränsade av den lilla urvalsstorleken och för de flesta av dem av den icke-randomiserade designen. Således har en randomiserad studie av EL-assisterad PPCI blivit nödvändig för att utvärdera effekten av denna mekaniska strategi för STEMI-patienter. Eftersom MTA-assisterad PPCI numera är det rekommenderade tillvägagångssättet enligt gällande riktlinjer, bör effektiviteten av EL-assisterad PPCI utvärderas mot MTA-assisterad PPCI. Målet med denna studie, som kommer att genomföras på patienter med STEMI som genomgår PPCI, är att bedöma överlägsenheten av EL-assisterad kontra MTA-assisterad PPCI, med som primär slutpunkt en 90-minuters ST-segmentupplösning >70 % och som sekundära slutpunkter hastigheten för angiografiskt no-reflow, definierat som TIMI-flöde3 och MBG >=2 (28), utvärderingen av infarktstorleken, bedömd av området under kurvan för hjärtmarkörer (29) och frekvensen av ogynnsam ombyggnad som bedömts med ekokardiografi vid 6 månaders uppföljning

Beskrivning av LASER-AMI-försöket

Studera design

LASER-AMI är en randomiserad, öppen, blind-undersökning (PROBE), aktiv kontrollerad, multinationell klinisk prövning. Patienter som genomgår PPCI kommer att slumpmässigt tilldelas 1 av 2 interventionsstrategier för reperfusion: MTA-assisterad PPCI enbart eller EL-assisterad PPCI enbart.

Studieprotokoll och procedur

Det informerade samtycket kommer att undertecknas före angiografi. Randomiseringsprocessen kommer att starta efter avslutad diagnostisk angiografi och patienterna kommer att tilldelas en av följande två armar: MTA-assisterad PPCI enbart; eller enbart EL-assisterad PPCI. Ett konsekutivt numrerat och förseglat kuvert kommer att öppnas för att ha kunskap om randomiseringsarmen. Varje registreringscenter kommer att få ett exakt antal numrerade kuvert från marknadsföringscentret att använda för randomiseringen.

Interventionsproceduren kommer att utföras i enlighet med den vanliga platsens lokala protokoll. Valet av vaskulär åtkomst och stenttyp kommer att överlåtas till operatörens gottfinnande. Alla patienter kommer att få aspirin per os (150-325 mg), klopidogrel (600 mg) eller prasugrel eller ticagrelor på akutmottagningen. Antikoagulantbehandling i kateteriseringslaboratoriet kommer att lämnas till operatörens val enligt de senaste ESC-riktlinjerna (1); GP IIb/IIIa-hämmare kommer att övervägas för räddningsbehandling om det finns angiografiska tecken på massiv tromb, långsam eller ingen återflöde eller en trombotisk komplikation. Efter identifiering av den skyldige kärl och korsning av lesionen med guidewiren, kommer kärlrekanalisering att börja med att använda antingen MTA eller EL, enligt randomisering (se bilaga 1 om råd för ELCA-användning). Valet av MTA-enheter kommer att överlåtas till varje sidas vanliga tillgänglighet. Komplikationer relaterade till antingen ELCA eller MTA kommer att registreras (perforering, dissektion) såväl som misslyckande med att återställa antegradflöde och avsaknad av korsande stenos. Användningen av ballong efter MTA eller EL överlåts till operatörens gottfinnande, även om direkt stentning rekommenderas. Hos alla patienter, efter MTA eller ELCA, kommer intrakoronärt adenosin (120 µg som snabb bolus följt av 2 mg givet i 33 cc saltlösning på 2 minuter som långsam bolus) att administreras.

Rekanalisering av kärl kommer att slutföras med koronar stenting. Postdilatation av stenten överlåts till operatörens gottfinnande, även om stentens överexpansion inte rekommenderas för att minska risken för uteblivet återflöde.

Angiografisk och elektrokardiografisk analys

Angiografisk analys kommer att utföras off-line av angiokärnlabbet (IsMeTT, Palermo, Italien) och kommer att inkludera: kvantitativ kranskärlsangiografi (31), TIMI-flöde (32), korrigerat antal TIMI-bilder (33), MBG (34), kombinerad utvärdering av TIMI-flöde och MBG (27), trombospoäng (35) och Rentrop kollateral gradering (36). Angiografiskt no-reflow kommer att definieras som ett slutligt TIMI-flöde på < 2 eller slutligt TIMI-flöde 3 med en MBG 0/1 (3,27). Dessa parametrar kommer att bedömas enligt validerade metoder (31-36).

90 minuter efter slutet av proceduren kommer ett 12-avlednings-EKG att registreras för analys av ST-segmentupplösningen jämfört med intagnings-EKG. Fullständig ST-segmentupplösning kommer att definieras som >70 % av ST-segmentet jämfört med baslinjen i både enstaka avledning som visar maximal ST-höjning vid inläggning och på summan av avledningar som visar ST-höjd vid inläggning (37,38) Baslinje-EKG kommer också att bedömas off-line för antal Q-vågor och terminal distorsion av QRS (39).

EKG-analys kommer att utföras offline av ett EKG-kärnlabb (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Italien).

Ekokardiografiskt protokoll

På dag 3 till 5 och 6 månader efter indexproceduren kommer alla patienter att genomgå en omfattande 2D transthorax ekokardiografiundersökning i vila. Endsystoliska (LVESV) och slutdiastoliska volymer (LVEDV), LV ejektionsfraktion (LVEF), förekomst och grad av mitralisinsufficiens och väggrörelsepoängindex (varje segment fick poäng från 1= normal/hyperkinetisk, till 4 = dyskinetisk, i en modell med 16 segment av vänster ventrikel) kommer att beräknas enligt rekommendationerna från American Society of Echocardiography (40). LV-volymer och ejektionsfraktion kommer att mätas med modifierad biplan Simpsons metod och justeras för kroppsyta. LV-ombyggnad kommer att definieras som en ökning av den slutdiastoliska volymen > 20 % vid 6 månader efter AMI jämfört med undersökning på sjukhus (7).

Allvarliga negativa händelser

Allvarliga biverkningar kommer att registreras och definieras som alla ogynnsamma medicinska händelser som resulterar i hjärtdöd, vaskulär död, död, återinfarkt, revaskularisering av målskador, revaskularisering av målkärl eller stenttrombos. De kommer att meddelas säkerhetsstyrelsen inom 24 timmar efter att de inträffade.

Blodprovtagning

Blodprover kommer att tas före PCI och 4, 8, 12, 24, 36, 48 och 72 timmar efter proceduren för att mäta kreatinkinas-myokardband (CK-MB) (massa), troponin-T (massa) och hemoglobinnivåer.

Klinisk uppföljning

Incidensen av hjärtdöd, hjärtinfarkt, revaskularisering av målskada och hjärtsvikt som kräver sjukhusvistelse kommer att bedömas efter 6 månader genom intervju och klinisk kontroll och efter 1 år genom telefonkontakt. I enlighet med protokollet kommer intervjuare och granskare inte att veta vilket läkemedel som administrerades vid tidpunkten för förfarandet. Ackumuleringen av sådana slutpunkter kommer att definieras som stora biverkningar i hjärtat (MACE).

Studera slutpunkt

Slutpunkten för studien är jämförelsen av hastigheten för ST-segmentupplösning 90 minuter efter PPCI mellan patienter randomiserade till MTA-assisterad PPCI och EL-assisterad PPCI. Således kommer studien att testa om EL-assisterad PPCI är överlägsen MTA-assisterad PPCI när det gäller att minska förekomsten av elektrokardiografiskt no-flow efter att ha utfört PPCI.

Sekundära slutpunkter är: a) angiografiskt no-reflow definierat som ett TIMI-flöde ≤2 eller ett TIMI-flöde 3 med en MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF och WMSI bedömda med ekokardiografi på sjukhus och 6 månader; c) infarktstorlek, definierad som CK-MB och troponin-I-area under kurvan; d) MACE-värden i de två grupperna vid 6 och 1 års uppföljning.

Effektberäkning

LASER-AMI är en randomiserad, öppen klinisk prövning, där patienter kommer att slumpmässigt tilldelas 1 av 2 interventionsstrategier (MTA-assisterad PPCI; eller EL-assisterad PPCI). Det primära syftet med LASER-AMI-studien är att testa överlägsenheten hos EL-assisterad PPCI jämfört med MTA-assisterad PPCI baserat på frekvensen av post-procedural STR>70 % efter PPCI. Studiens urvalsstorlek användes för att visa en signifikant skillnad i den primära slutpunkten för frekvensen STR >70 %, vilket var cirka 56 % i ett tidigare försök med PPCI med endast MTA (10). Med utgångspunkt från sådana siffror och således med en 76 % händelsefrekvens i kontrollgruppen med en absolut 20 % minskning i experimentgruppen, beräknade vi att 194 patienter (97 per grupp) måste registreras för att ha ett alfafel på 0,05 och en effekt på 0,80 i en prospektiv 1:1 randomiserad studie.

Statistisk analys

Alla analyser kommer att planeras och genomföras enligt intention-to-treat-principen, eftersom detta tillvägagångssätt minimerar risken för selektionsbias och alfafel. Kontinuerliga variabler (presenterade som medelvärde ± standardavvikelse) kommer att jämföras med Student t-testet för normalfördelade variabler och med Wilcoxon-testet för icke-normalfördelade variabler. Chi-kvadrattest kommer att användas för att jämföra diskreta variabler (rapporteras som råa tal [%]). Oddskvoter (OR) med 95 % konfidensintervall (CI) kommer att beräknas för att jämföra händelsefrekvenser i den EL-assisterade PPCI-gruppen mot de som observerades i den MTA-assisterade PPCI-gruppen (anses som kontrollgruppen). En multivariabel logistisk regressionsanalys kommer också att utföras för att ytterligare bedöma och bekräfta det oberoende prediktiva värdet av randomisering till EL-assisterad PPCI för uppnående av STR>70 % (gränsvärde för ingång 0,05, gränsvärde för borttagning 0,10). Dessutom kommer infarktstorleksbedömning att utföras, definierad som CK-MB och troponin-I area under kurvan, beräknad med den linjära trapetsformade metoden (29). Om baslinje- eller 72-h-värden saknas kommer värdet att sättas till 0, medan saknade mellanvärden kommer att ersättas med linjär interpolation. För patienter som dör under de första 72 timmarna efter inskrivningen kommer arean under kurvan att ställas in som den största arean under kurvan som registrerats i studien (29). Analyser kommer att utföras med SPSS för Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Statistisk signifikans kommer att definieras av tvåsvansad p < 0,05.

Dessutom kommer fördefinierade undergruppsanalyser med hjälp av multipel logistisk regression eller multipel linjär regression, beroende på vad som är lämpligt, att utföras enligt följande variabler: åldersklass, kön, diabetes, främre hjärtinfarkt, total ischemisk tidsgräns, angina före infarkt, baslinje angiografisk trombpoäng, baslinje TIMI-flöde, antal sjuka kärl.