L'ÉTUDE LASER-AMI - Laser excimer versus aspiration manuelle de thrombus dans l'infarctus aigu du myocarde (LASER-AMI)

L'infarctus aigu du myocarde (IAM) est la principale cause de décès dans les pays développés. Chez les patients atteints d'IAM, la réouverture rapide d'une artère coronaire occluse est l'objectif principal des thérapies de reperfusion afin de rétablir le flux sanguin normal vers le myocarde, empêchant ainsi le remodelage défavorable du ventricule gauche (LV) et la survenue d'une insuffisance cardiaque. L'intervention coronarienne percutanée primaire (ICPP) représente l'étape cruciale dans la prise en charge actuelle de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) (1). Pourtant, chez une proportion importante de patients, la PPCI permet une reperfusion de l'artère coronaire épicardique mais pas une reperfusion myocardique, une condition connue sous le nom de non-refusion (2), qui augmente l'étendue des lésions myocardiques. La proportion de patients qui obtiennent une reperfusion myocardique optimale, parmi ceux sans choc cardiogénique subissant une PPCI, est d'environ 35 % (3). Ainsi, la prévalence du no-reflow reste extrêmement élevée. En outre, une série de données cohérentes a clairement montré que l'absence de refusion a un fort impact négatif sur les résultats, annulant le bénéfice potentiel du PPCI (4-10). En effet, par rapport aux patients sans refusion, les patients sans refusion présentent une prévalence plus élevée de : 1) complications post-infarctus précoces (arythmies, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, insuffisance cardiaque congestive précoce) ; 2) remodelage défavorable du VG ; 3) les réhospitalisations tardives pour insuffisance cardiaque ; 4) mortalité. Chez l'homme, l'absence de refusion est causée par la combinaison variable de quatre mécanismes pathogéniques : 1) embolisation athérothrombotique distale, 2) lésion ischémique, 3) lésion de reperfusion, 4) susceptibilité de la microcirculation coronarienne à la lésion (3). En conséquence, des stratégies conçues de manière appropriée pour prévenir ou traiter, au bon moment, chacune de ces composantes devraient réduire le nombre final de patients sans refusion. Il a été clairement démontré que l'aspiration manuelle du thrombus (MTA) améliore la perfusion microvasculaire et la survie chez les patients STEMI traités par PPCI (9,10). En conséquence, dans les directives actuelles de la Société européenne de cardiologie (ESC), MTA est une recommandation 2a (1). Pourtant, une résolution complète du segment ST (définie comme > 70 %) n'est obtenue que chez environ 50 % des patients (3,6), suggérant ainsi que la perfusion microvasculaire peut être encore améliorée. Dans un tel contexte, le laser Excimer (EL) peut jouer un rôle important afin de réduire le taux d'obstruction microvasculaire. Les lasers coronaires sont des dispositifs émettant de l'énergie électromagnétique qui, lors de l'absorption dans la plaque d'athérosclérose, peut dégonfler le tissu cible (11-12). Au cours de la dernière décennie, une deuxième génération de lasers à ondes pulsées a été introduite (13). Ces appareils combinent une brève durée d'impulsion d'émission de lumière avec un long intervalle de pause, assurant ainsi la prévention des lésions thermiques et des effets néfastes sur la paroi artérielle à laser. L'EL à ondes pulsées (308 nm, longueur d'onde ultraviolette, dans la région UVB du spectre) est un dispositif approuvé par la FDA et l'EMEA pour le traitement des lésions coronariennes athérosclérotiques considérées comme "non idéales" pour l'angioplastie par ballonnet standard (14-16). En outre, le rinçage salin continu de la solution saline pendant l'avancement du laser a permis de réduire davantage la génération de chaleur et les dommages aux tissus. Ensemble, l'amélioration des dispositifs et les progrès techniques ont permis de réduire le taux de complications procédurales et de confirmer dans les registres publiés la sécurité de l'angioplastie assistée par EL (17-18). Dans le cadre d'une lésion thrombotique, EL a le potentiel de vaporiser le matériel thrombotique et de la plaque, conduisant à des particules plus petites que la taille des érythrocytes peu susceptibles de boucher la microcirculation (19-20), et inhibe l'agrégation plaquettaire, en induisant un étourdissement plaquettaire (21) . De plus, le laser est capable de réduire la plaque thrombogène sous-jacente, limitant ainsi sa thrombogénicité (22). EL a été utilisé dans le cadre de STEMI dans les registres (23-26) et dans un petit essai randomisé vs PPCI assisté par ballonnet (27), montrant un très faible taux de non-reflux myocardique, tel qu'évalué par angiographie (environ 5%) et électrocardiographie (environ 35%). Ces études étaient cependant limitées par la petite taille de l'échantillon et pour la plupart d'entre elles par la conception non randomisée. Ainsi, une étude randomisée de PPCI assistée par EL est devenue nécessaire afin d'évaluer l'efficacité de cette stratégie mécanique pour les patients STEMI. Comme la PPCI assistée par MTA est aujourd'hui l'approche recommandée par les directives actuelles, l'efficacité de la PPCI assistée par EL doit être évaluée par rapport à la PPCI assistée par MTA. L'objectif de cet essai, qui sera mené chez des patients atteints de STEMI subissant une PPCI, est d'évaluer la supériorité de la PPCI assistée par EL par rapport à celle assistée par MTA, ayant comme critère d'évaluation principal le taux de résolution du segment ST à 90 min> 70 % et comme critères secondaires le taux de no-reflow angiographique, défini comme TIMI flow3 et MBG >=2 (28), l'évaluation de la taille de l'infarctus, telle qu'évaluée par l'aire sous la courbe des marqueurs cardiaques (29) et la taux de remodelage indésirable évalué par échocardiographie à 6 mois de suivi

Description de l'essai LASER-AMI

Étudier le design

LASER-AMI est un essai clinique multinational randomisé, ouvert, avec examen à l'aveugle (PROBE), contrôlé par voie active. Les patients subissant une PPCI seront assignés au hasard à l'une des 2 stratégies interventionnelles de reperfusion : PPCI assistée par MTA seule ou PPCI assistée par EL seule.

Protocole et procédure d'étude

Le consentement éclairé sera signé avant l'angiographie. Le processus de randomisation commencera après la fin de l'angiographie diagnostique et les patients seront répartis dans l'un des deux bras suivants : PPCI assisté par MTA seul ; ou PPCI assisté par EL seul. Une enveloppe numérotée consécutivement et scellée sera ouverte pour avoir connaissance du bras de randomisation. Chaque centre recruteur recevra du centre promoteur un nombre exact d'enveloppes numérotées à utiliser pour la randomisation.

La procédure interventionnelle sera réalisée selon le protocole local habituel du site. Le choix de l'accès vasculaire et du type de stent sera laissé à la discrétion de l'opérateur. Tous les patients recevront de l'aspirine per os (150-325 mg), du clopidogrel (600 mg) ou du prasugrel ou du ticagrelor aux urgences. Le traitement anticoagulant dans le laboratoire de cathétérisme sera laissé au choix de l'opérateur selon les récentes directives de l'ESC (1); Les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa seront envisagés pour un traitement de sauvetage s'il existe des preuves angiographiques de thrombus massif, de reflux lent ou nul ou de complication thrombotique. Après identification du vaisseau coupable et traversée de la lésion par le guide, la recanalisation du vaisseau commencera en utilisant soit MTA soit EL, selon la randomisation (voir annexe 1 sur les conseils d'utilisation ELCA). Le choix des appareils MTA sera laissé à la disponibilité habituelle de chaque site. Les complications liées à l'ELCA ou au MTA seront enregistrées (perforation, dissection) ainsi que l'échec de la restauration du flux antérograde et l'absence de sténose responsable du croisement. L'utilisation du ballonnet après MTA ou EL est laissée à la discrétion de l'opérateur, même si un stenting direct est recommandé. Chez tous les patients, après MTA ou ELCA, de l'adénosine intracoronaire (120 µg en bolus rapide suivi de 2 mg administrés dans 33 cc de solution saline en 2 minutes en bolus lent) sera administrée.

La recanalisation vasculaire sera complétée par un stenting coronaire. La post-dilatation du stent est laissée à la discrétion de l'opérateur, bien que la surexpansion du stent ne soit pas recommandée afin de réduire le risque de non-refusion.

Analyse angiographique et électrocardiographique

L'analyse angiographique sera effectuée hors ligne par le laboratoire principal d'angio (IsMeTT, Palerme, Italie) et comprendra : angiographie coronarienne quantitative (31), flux TIMI (32), nombre de trames TIMI corrigées (33), MBG (34), évaluation combinée du flux TIMI et du MBG (27), du score de thrombus (35) et du classement collatéral de Rentrop (36). Le no-reflow angiographique sera défini comme un flux TIMI final < 2 ou un flux TIMI final 3 avec un MBG 0/1 (3,27). Ces paramètres seront évalués selon des méthodes validées (31-36).

90 minutes après la fin de la procédure, un ECG à 12 dérivations sera enregistré pour l'analyse de la résolution du segment ST par rapport à l'ECG d'admission. La résolution complète du segment ST sera définie comme > 70 % du segment ST par rapport à la ligne de base dans les deux dérivations montrant un sus-décalage maximal du ST à l'admission et sur la somme des dérivations montrant un sus-décalage du ST à l'admission (37,38) ECG de base seront également évalués hors ligne pour le nombre d'ondes Q et la distorsion terminale du QRS (39).

L'analyse ECG sera effectuée hors ligne par un laboratoire principal d'ECG (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancône, Italie).

Protocole échocardiographique

Au jour 3 à 5 et à 6 mois après la procédure d'index, tous les patients subiront un examen échocardiographique transthoracique 2D complet au repos. Volumes en fin de systole (LVESV) et en fin de diastole (LVEDV), fraction d'éjection du VG (FEVG), présence et degré d'insuffisance mitrale et indice de score de mouvement de la paroi (chaque segment est noté de 1 = normal/ hyperkinétique, à 4 = dyskinétique, en un modèle à 16 segments du ventricule gauche) seront calculés selon les recommandations de l'American Society of Echocardiography (40). Les volumes VG et la fraction d'éjection seront mesurés par la méthode de Simpson biplan modifiée et ajustés en fonction de la surface corporelle. Le remodelage du VG sera défini comme une augmentation du volume télédiastolique > 20 % à 6 mois après l'IAM par rapport à l'examen à l'hôpital (7).

Événements indésirables graves

Les événements indésirables graves seront enregistrés et définis comme tout événement médical indésirable entraînant une mort cardiaque, une mort vasculaire, un décès, un nouvel infarctus, une revascularisation de la lésion cible, une revascularisation du vaisseau cible ou une thrombose du stent. Ils seront communiqués à la Commission de Sécurité dans les 24 heures suivant leur survenance.

Prise de sang

Des échantillons de sang seront prélevés avant l'ICP et à 4, 8, 12, 24, 36, 48 et 72 h après la procédure pour mesurer la créatine kinase-bande myocardique (CK-MB) (masse), troponine-T (masse) , et le taux d'hémoglobine.

Suivi clinique

L'incidence de la mort cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de la revascularisation de la lésion cible et de l'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation sera évaluée à 6 mois par entretien et contrôle clinique et à 1 an par contact téléphonique. Conformément au protocole, les enquêteurs et les examinateurs ne sauront pas quel médicament a été administré au moment de la procédure. L'accumulation de ces paramètres sera définie comme des événements cardiaques indésirables majeurs (MACE).

Point final de l'étude

Le point final de l'étude est la comparaison du taux de résolution du segment ST à 90 minutes après PPCI entre les patients randomisés pour PPCI assisté par MTA et PPCI assisté par EL. Ainsi, l'étude testera si le PPCI assisté par EL est supérieur au PPCI assisté par MTA pour réduire l'incidence de l'absence de débit électrocardiographique après avoir effectué le PPCI.

Les critères secondaires sont : a) le non-reflow angiographique défini comme un flux TIMI ≤2 ou un flux TIMI 3 avec un MBG 0/1 ; b) LVESV, LVEDV, LVEF et WMSI évalués par échocardiographie à l'hôpital et à 6 mois ; c) la taille de l'infarctus, définie comme la surface de CK-MB et de troponine-I sous la courbe ; d) Taux de MACE dans les deux groupes à 6 et 1 an de suivi.

Calcul de puissance

LASER-AMI est un essai clinique randomisé et ouvert, dans lequel les patients seront assignés au hasard à 1 des 2 stratégies interventionnelles (PPCI assistée par MTA ; ou PPCI assistée par EL). L'objectif principal de l'essai LASER-AMI est de tester la supériorité du PPCI assisté par EL par rapport au PPCI assisté par MTA sur la base du taux de STR post-procédurale> 70% après PPCI. La taille de l'échantillon de l'étude a été optimisée pour démontrer une différence significative dans le critère d'évaluation principal du taux STR> 70%, qui était d'environ 56% dans un essai précédent de PPCI avec MTA uniquement (10). Partant de ces chiffres et supposant ainsi un taux d'événements de 76 % dans le groupe témoin avec une diminution absolue de 20 % dans le groupe expérimental, nous avons calculé que 194 patients (97 par groupe) devaient être recrutés pour avoir une erreur alpha de 0,05 et une puissance de 0,80 dans une étude prospective randomisée 1:1.

analyses statistiques

Toutes les analyses seront planifiées et réalisées selon le principe de l'intention de traiter, car cette approche minimise le risque de biais de sélection et d'erreur alpha. Les variables continues (présentées sous forme de moyenne ± écart type) seront comparées par le test t de Student pour les variables normalement distribuées et par le test de Wilcoxon pour les variables non normalement distribuées. Des tests du chi carré seront utilisés pour comparer des variables discrètes (rapportées sous forme de nombres bruts [%]). Les rapports de cotes (OR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % seront calculés pour comparer les taux d'événements dans le groupe PPCI assisté par EL par rapport à ceux observés dans le groupe PPCI assisté par MTA (considéré comme le groupe témoin). Une analyse de régression logistique multivariable sera également effectuée pour évaluer et confirmer la valeur prédictive indépendante de la randomisation en PPCI assistée par EL pour l'obtention d'un STR> 70 % (seuil d'entrée 0,05, seuil de retrait 0,10). De plus, une évaluation de la taille de l'infarctus sera effectuée, définie comme l'aire de CK-MB et de troponine-I sous la courbe, calculée par la méthode trapézoïdale linéaire (29). Si les valeurs de référence ou de 72 h sont manquantes, la valeur sera définie sur 0, tandis que les valeurs intermédiaires manquantes seront remplacées par une interpolation linéaire. Pour les patients décédés dans les 72 premières heures suivant l'inscription, l'aire sous la courbe sera définie comme la plus grande aire sous la courbe enregistrée dans l'étude (29). Les analyses seront effectuées à l'aide de SPSS pour Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). La signification statistique sera définie par p bilatéral < 0,05.

En outre, des analyses de sous-groupes prédéfinis au moyen d'une régression logistique multiple ou d'une régression linéaire multiple, selon le cas, seront effectuées en fonction des variables suivantes : classe d'âge, sexe, diabète, infarctus du myocarde antérieur, temps limite d'ischémie totale, angor pré-infarctus, score de thrombus angiographique initial, flux TIMI initial, nombre de vaisseaux malades.