DIE LASER-AMI-STUDIE – Excimerlaser versus manuelle Thrombusaspiration bei akutem Myokardinfarkt (LASER-AMI)

Akuter Myokardinfarkt (AMI) ist die häufigste Todesursache in Industrieländern. Bei Patienten mit AMI ist die sofortige Wiedereröffnung einer verschlossenen Koronararterie das Hauptziel von Reperfusionstherapien, um den normalen Blutfluss zum Myokard wiederherzustellen und so eine nachteilige Umgestaltung des linken Ventrikels (LV) und das Auftreten einer Herzinsuffizienz zu verhindern. Die primäre perkutane Koronarintervention (PPCI) stellt den entscheidenden Schritt in der aktuellen Behandlung des ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI) dar (1). Dennoch erreicht PPCI bei einem beträchtlichen Teil der Patienten eine epikardiale Koronararterien-Reperfusion, jedoch keine myokardiale Reperfusion, ein Zustand, der als No-Reflow bekannt ist (2), der das Ausmaß der Myokardschädigung erhöht. Der Anteil der Patienten, die eine optimale myokardiale Reperfusion erreichen, unter denen ohne kardiogenen Schock, die sich einer PPCI unterziehen, beträgt etwa 35 % (3). Daher ist die Prävalenz von No-Reflow nach wie vor extrem hoch. Darüber hinaus hat eine Reihe konsistenter Daten eindeutig gezeigt, dass sich kein Reflow stark negativ auf das Ergebnis auswirkt und den potenziellen Nutzen von PPCI zunichte macht (4-10). Tatsächlich weisen Patienten mit No-Reflow im Vergleich zu Patienten ohne No-Reflow eine höhere Prävalenz auf: 1) frühe Postinfarktkomplikationen (Arrhythmien, Perikarderguss, Herztamponade, frühe Herzinsuffizienz); 2) LV-adverses Remodelling; 3) späte Rehospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz; 4) Sterblichkeit. Beim Menschen wird No-Reflow durch die variable Kombination von vier pathogenetischen Mechanismen verursacht: 1) distale atherothrombotische Embolisation, 2) ischämische Verletzung, 3) Reperfusionsverletzung, 4) Verletzungsanfälligkeit der koronaren Mikrozirkulation (3). Infolgedessen ist zu erwarten, dass durch angemessen konzipierte Strategien zur Vorbeugung oder Behandlung jeder dieser Komponenten zum richtigen Zeitpunkt die endgültige Zahl der Patienten ohne Rückfluss sinkt. Es hat sich eindeutig gezeigt, dass die manuelle Thrombusaspiration (MTA) die mikrovaskuläre Perfusion und das Überleben bei mit PPCI behandelten STEMI-Patienten verbessert (9,10). Dementsprechend ist MTA in den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) eine 2a-Empfehlung (1). Eine vollständige ST-Streckenauflösung (definiert als >70 %) wird jedoch nur bei etwa 50 % der Patienten erreicht (3,6), was darauf hindeutet, dass die mikrovaskuläre Perfusion weiter verbessert werden könnte. In einem solchen Zusammenhang kann der Excimer-Laser (EL) eine wichtige Rolle spielen, um die Rate mikrovaskulärer Obstruktionen zu reduzieren. Koronalaser sind Geräte, die elektromagnetische Energie aussenden, die bei Absorption in der atherosklerotischen Plaque das Zielgewebe auflösen kann (11-12). Im letzten Jahrzehnt wurde eine zweite Generation von Pulswellenlasern eingeführt (13). Diese Geräte kombinieren eine kurze Impulsdauer der Lichtemission mit einem langen Pausenintervall und stellen so sicher, dass thermische Schäden und schädliche Auswirkungen auf die Arterienwand des Lasers vermieden werden. Die gepulste Welle EL (308 nm, ultraviolette Wellenlänge, im UVB-Bereich des Spektrums) ist ein von der FDA und der EMEA zugelassenes Gerät zur Behandlung atherosklerotischer Koronarläsionen, die als „nicht ideal“ für die Standard-Ballonangioplastie gelten (14-16). Darüber hinaus konnten durch kontinuierliche Kochsalzlösungsspülung während des Laservorschubs die Wärmeentwicklung und Gewebeschäden weiter reduziert werden. Zusammengenommen haben Geräteverbesserung und technischer Fortschritt es ermöglicht, die Komplikationsrate bei Eingriffen zu senken und in veröffentlichten Registern die Sicherheit der EL-assistierten Angioplastie zu bestätigen (17-18). Bei thrombotischen Läsionen hat EL das Potenzial, thrombotisches Material und Plaquematerial zu verdampfen, was zu Partikeln führt, die kleiner als die Größe von Erythrozyten sind und die Mikrozirkulation wahrscheinlich nicht verstopfen (19-20), und hemmt die Blutplättchenaggregation, indem es die Betäubung der Blutplättchen induziert (21). . Darüber hinaus ist der Laser in der Lage, darunter liegende thrombogene Plaques aufzulösen und so deren Thrombogenität zu begrenzen (22). EL wurde bei STEMI in Registern (23-26) und in einer kleinen randomisierten Studie im Vergleich zur ballongestützten PPCI (27) eingesetzt und zeigte eine sehr niedrige Rate an Myokard-No-Reflow, wie durch Angiographie beurteilt (ca. 5 %). und Elektrokardiographie (ca. 35 %). Diese Studien waren jedoch durch die geringe Stichprobengröße und in den meisten Fällen durch das nicht randomisierte Design eingeschränkt. Daher ist eine randomisierte Studie zur EL-gestützten PPCI erforderlich geworden, um die Wirksamkeit dieser mechanischen Strategie für STEMI-Patienten zu bewerten. Da die MTA-unterstützte PPCI heutzutage der von den aktuellen Leitlinien empfohlene Ansatz ist, sollte die Wirksamkeit der EL-unterstützten PPCI im Vergleich zur MTA-unterstützten PPCI bewertet werden. Das Ziel dieser Studie, die bei Patienten mit STEMI durchgeführt wird, die sich einer PPCI unterziehen, besteht darin, die Überlegenheit der EL-unterstützten gegenüber der MTA-unterstützten PPCI zu beurteilen, wobei als primärer Endpunkt die Rate der 90-minütigen ST-Streckenauflösung >70 gilt % und als sekundäre Endpunkte die Rate des angiographischen No-Reflow, definiert als TIMI-Fluss3 und MBG >=2 (28), die Bewertung der Infarktgröße, bewertet anhand der Fläche unter der Kurve der Herzmarker (29) und die Rate unerwünschter Umbauten, bestimmt durch Echokardiographie nach 6 Monaten Nachuntersuchung

Beschreibung der LASER-AMI-Studie

Studiendesign

LASER-AMI ist eine randomisierte, offene, blinde Untersuchung (PROBE), aktiv kontrollierte, multinationale klinische Studie. Patienten, die sich einer PPCI unterziehen, werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei interventionellen Reperfusionsstrategien zugeordnet: MTA-unterstützte PPCI allein oder EL-unterstützte PPCI allein.

Studienprotokoll und -ablauf

Die Einverständniserklärung wird vor der Angiographie unterzeichnet. Der Randomisierungsprozess beginnt nach Abschluss der diagnostischen Angiographie und die Patienten werden einem der folgenden beiden Arme zugeordnet: MTA-unterstützte PPCI allein; oder EL-unterstützte PPCI allein. Ein fortlaufend nummerierter und versiegelter Umschlag wird geöffnet, um Kenntnis vom Randomisierungszweig zu erhalten. Jedes einschreibende Zentrum erhält vom Förderzentrum eine genaue Anzahl nummerierter Umschläge, die für die Randomisierung verwendet werden.

Das interventionelle Verfahren wird gemäß dem örtlichen Protokoll des üblichen Standorts durchgeführt. Die Wahl des Gefäßzugangs und des Stenttyps liegt im Ermessen des Bedieners. Alle Patienten erhalten in der Notaufnahme Aspirin per os (150-325 mg), Clopidogrel (600 mg) oder Prasugrel oder Ticagrelor. Die gerinnungshemmende Therapie im Katheterisierungslabor wird gemäß den aktuellen ESC-Richtlinien (1) der Wahl des Bedieners überlassen. GP IIb/IIIa-Inhibitoren werden für eine Notfalltherapie in Betracht gezogen, wenn angiographische Hinweise auf einen massiven Thrombus, einen langsamen oder fehlenden Rückfluss oder eine thrombotische Komplikation vorliegen. Nach der Identifizierung des verantwortlichen Gefäßes und der Überquerung der Läsion mit dem Führungsdraht beginnt die Rekanalisierung des Gefäßes mit entweder MTA oder EL, je nach Randomisierung (siehe Anhang 1 zu Ratschlägen für die Verwendung von ELCA). Die Auswahl der MTA-Geräte bleibt der üblichen Verfügbarkeit jedes Standorts überlassen. Komplikationen im Zusammenhang mit ELCA oder MTA werden erfasst (Perforation, Dissektion) sowie das Versagen bei der Wiederherstellung des antegraden Flusses und das Fehlen einer kreuzenden Stenose. Die Verwendung eines Ballons nach MTA oder EL liegt im Ermessen des Bedieners, auch wenn eine direkte Stentimplantation empfohlen wird. Bei allen Patienten wird nach MTA oder ELCA intrakoronares Adenosin (120 µg als schneller Bolus, gefolgt von 2 mg in 33 ml Kochsalzlösung in 2 Minuten als langsamer Bolus) verabreicht.

Die Gefäßrekanalisierung wird durch Koronarstenting abgeschlossen. Die Nachdilatation des Stents liegt im Ermessen des Bedieners, eine Überdehnung des Stents wird jedoch nicht empfohlen, um das Risiko eines No-Reflow zu verringern.

Angiographische und elektrokardiographische Analyse

Die angiographische Analyse wird offline vom Angio-Kernlabor (IsMeTT, Palermo, Italien) durchgeführt und umfasst: quantitative Koronarangiographie (31), TIMI-Flow (32), korrigierte TIMI-Frame-Anzahl (33), MBG (34), kombinierte Auswertung von TIMI-Flow und MBG (27), Thrombus-Score (35) und Rentrop-Sicherheitenbewertung (36). Angiographisches No-Reflow wird als endgültiger TIMI-Fluss von < 2 oder endgültiger TIMI-Fluss 3 mit einem MBG 0/1 (3,27) definiert. Diese Parameter werden nach validierten Methoden bewertet (31-36).

90 Minuten nach Ende des Eingriffs wird ein 12-Kanal-EKG zur Analyse der ST-Segment-Auflösung im Vergleich zum Aufnahme-EKG aufgezeichnet. Eine vollständige Auflösung des ST-Segments wird als >70 % des ST-Segments im Vergleich zum Ausgangswert sowohl in einer einzelnen Ableitung mit maximaler ST-Hebung bei der Aufnahme als auch in der Summe der Ableitungen mit ST-Hebung bei der Aufnahme definiert (37,38). Ausgangs-EKG wird auch offline auf die Anzahl der Q-Wellen und die terminale Verzerrung des QRS untersucht (39).

Die EKG-Analyse wird offline von einem EKG-Kernlabor (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Italien) durchgeführt.

Echokardiographisches Protokoll

Am 3. bis 5. Tag und 6 Monate nach dem Indexverfahren werden alle Patienten in Ruhe einer umfassenden transthorakalen 2D-Echokardiographieuntersuchung unterzogen. Endsystolisches (LVESV) und enddiastolisches Volumen (LVEDV), LV-Ejektionsfraktion (LVEF), Vorhandensein und Grad einer Mitralinsuffizienz und Wandbewegungs-Score-Index (jedes Segment wurde von 1 = normal/hyperkinetisch bis 4 = dyskinetisch bewertet). ein 16-Segment-Modell des linken Ventrikels) wird gemäß den Empfehlungen der American Society of Echocardiography (40) berechnet. LV-Volumina und Ejektionsfraktion werden mit der modifizierten Doppeldecker-Simpson-Methode gemessen und an die Körperoberfläche angepasst. Eine LV-Remodellierung wird als Anstieg des enddiastolischen Volumens um > 20 % 6 Monate nach AMI im Vergleich zur Untersuchung im Krankenhaus definiert (7).

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden erfasst und als jedes unerwünschte medizinische Ereignis definiert, das zu Herztod, Gefäßtod, Tod, erneutem Infarkt, Revaskularisierung der Zielläsion, Revaskularisierung des Zielgefäßes oder Stentthrombose führt. Sie werden dem Safety Board innerhalb von 24 Stunden nach ihrem Auftreten mitgeteilt.

Blutprobe

Vor der PCI und 4, 8, 12, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach dem Eingriff werden Blutproben entnommen, um die Kreatinkinase-Myokardbande (CK-MB) (Masse) und Troponin-T (Masse) zu messen. und Hämoglobinspiegel.

Klinische Nachsorge

Die Inzidenz von Herztod, Myokardinfarkt, Revaskularisation der Zielläsion und Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, wird nach 6 Monaten durch Interview und klinische Untersuchung und nach 1 Jahr durch telefonischen Kontakt beurteilt. Gemäß dem Protokoll wissen Interviewer und Untersucher nicht, welches Medikament zum Zeitpunkt des Verfahrens verabreicht wurde. Die Häufung solcher Endpunkte wird als schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACEs) definiert.

Endpunkt der Studie

Der Endpunkt der Studie ist der Vergleich der ST-Segment-Auflösungsrate 90 Minuten nach der PPCI zwischen Patienten, die randomisiert einer MTA-unterstützten PPCI und einer EL-unterstützten PPCI zugewiesen wurden. Daher wird die Studie testen, ob die EL-unterstützte PPCI der MTA-unterstützten PPCI überlegen ist, wenn es darum geht, das Auftreten von elektrokardiographischem No-Flow nach Durchführung der PPCI zu reduzieren.

Sekundäre Endpunkte sind: a) angiographischer No-Reflow, definiert als TIMI-Fluss ≤2 oder TIMI-Fluss 3 mit einem MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF und WMSI, beurteilt durch stationäre und 6-monatige Echokardiographie; c) Infarktgröße, definiert als CK-MB- und Troponin-I-Fläche unter der Kurve; d) MACE-Rate in den beiden Gruppen nach 6 und 1 Jahr Nachbeobachtung.

Leistungsberechnung

LASER-AMI ist eine randomisierte, offene klinische Studie, in der Patienten nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Interventionsstrategien (MTA-unterstützte PPCI oder EL-unterstützte PPCI) zugeordnet werden. Das Hauptziel der LASER-AMI-Studie besteht darin, die Überlegenheit der EL-unterstützten PPCI gegenüber der MTA-unterstützten PPCI zu testen, basierend auf der Rate postprozeduraler STR>70 % nach PPCI. Die Stichprobengröße der Studie wurde so gewählt, dass ein signifikanter Unterschied im primären Endpunkt einer STR-Rate von >70 % nachgewiesen werden konnte, der in einem früheren PPCI-Versuch nur mit MTA bei etwa 56 % lag (10). Ausgehend von solchen Zahlen und unter der Annahme einer Ereignisrate von 76 % in der Kontrollgruppe und einem absoluten Rückgang von 20 % in der Versuchsgruppe haben wir berechnet, dass 194 Patienten (97 pro Gruppe) aufgenommen werden mussten, um einen Alpha-Fehler von 0,05 und a aufzuweisen Potenz von 0,80 in einer prospektiven 1:1-randomisierten Studie.

statistische Analyse

Alle Analysen werden nach dem Intention-to-Treat-Prinzip geplant und durchgeführt, da dieser Ansatz das Risiko von Selektionsverzerrungen und Alpha-Fehlern minimiert. Kontinuierliche Variablen (dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung) werden mit dem Student-t-Test für normalverteilte Variablen und mit dem Wilcoxon-Test für nichtnormalverteilte Variablen verglichen. Chi-Quadrat-Tests werden verwendet, um diskrete Variablen zu vergleichen (gemeldet als Rohzahlen [%]). Es werden Odds Ratios (OR) mit 95 %-Konfidenzintervallen (CI) berechnet, um die Ereignisraten in der EL-unterstützten PPCI-Gruppe mit denen zu vergleichen, die in der MTA-unterstützten PPCI-Gruppe (die als Kontrollgruppe gilt) beobachtet wurden. Außerdem wird eine multivariable logistische Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen Vorhersagewert der Randomisierung auf EL-unterstützte PPCI für das Erreichen von STR>70 % (Grenzwert für Eintragung 0,05, Grenzwert für Entfernung 0,10) weiter zu bewerten und zu bestätigen. Darüber hinaus wird eine Beurteilung der Infarktgröße durchgeführt, definiert als CK-MB- und Troponin-I-Fläche unter der Kurve, berechnet nach der linearen Trapezmethode (29). Wenn Basiswerte oder 72-Stunden-Werte fehlen, wird der Wert auf 0 gesetzt, während fehlende Zwischenwerte durch lineare Interpolation ersetzt werden. Für Patienten, die in den ersten 72 Stunden nach der Aufnahme sterben, wird die Fläche unter der Kurve als die größte in der Studie aufgezeichnete Fläche unter der Kurve festgelegt (29). Die Analysen werden mit SPSS für Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) durchgeführt. Die statistische Signifikanz wird durch zweiseitiges p < 0,05 definiert.

Darüber hinaus werden vorab festgelegte Untergruppenanalysen mittels multipler logistischer Regression bzw. multipler linearer Regression entsprechend den folgenden Variablen durchgeführt: Altersklasse, Geschlecht, Diabetes, vorderer Myokardinfarkt, totaler ischämischer Zeitgrenzwert, Angina pectoris vor dem Infarkt, Angiographischer Thrombus-Score zu Studienbeginn, TIMI-Fluss zu Studienbeginn, Anzahl der erkrankten Gefäße.