LASER-AMI-STUDIET - Excimer-laser versus manuel tromboseaspiration ved akut myokardieinfarkt (LASER-AMI)

Akut myokardieinfarkt (AMI) er den hyppigste dødsårsag i udviklede lande. Hos patienter med AMI er hurtig genåbning af en okkluderet kranspulsåre hovedmålet med reperfusionsbehandlinger for at genoprette normal blodgennemstrømning til myokardiet og dermed forhindre uønsket ombygning af venstre ventrikel (LV) og forekomst af hjertesvigt. Primær perkutan koronar intervention (PPCI) repræsenterer det centrale trin i den nuværende behandling af ST-segment elevation myokardieinfarkt (STEMI) (1). Alligevel opnår PPCI hos en betydelig del af patienterne epikardie koronar arterie reperfusion, men ikke myokardie reperfusion, en tilstand kendt som no-reflow (2), der øger omfanget af myokardieskade. Andelen af ​​patienter, der får optimal myokardie-reperfusion, blandt dem uden kardiogent shock, der gennemgår PPCI, er omkring 35 % (3). Forekomsten af ​​ikke-tilbagestrømning forbliver således ekstremt høj. Desuden har en række konsistente data klart vist, at ingen reflow har en stærk negativ indvirkning på resultatet, hvilket negererer den potentielle fordel ved PPCI (4-10). Faktisk, sammenlignet med patienter uden ingen-tilbagestrømning, udviser patienter med ikke-tilbagestrømning en højere prævalens af: 1) tidlige post-infarktkomplikationer (arytmier, perikardiel effusion, hjertetamponade, tidlig kongestiv hjertesvigt); 2) LV uønsket remodellering; 3) sene genindlæggelser for hjertesvigt; 4) dødelighed. Hos mennesker er no-reflow forårsaget af den variable kombination af fire patogenetiske mekanismer: 1) distal aterotrombotisk embolisering, 2) iskæmisk skade, 3) reperfusionsskade, 4) modtagelighed af koronar mikrocirkulation for skade (3). Som en konsekvens heraf forventes passende udformede strategier til at forebygge eller behandle, på det rigtige tidspunkt, hver af disse komponenter at reducere det endelige antal patienter uden reflow. Manuel trombespiration (MTA) har klart vist sig at forbedre mikrovaskulær perfusion og overlevelse hos STEMI-patienter behandlet med PPCI (9,10). Derfor er MTA i de nuværende retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) en 2a-anbefaling (1). Alligevel opnås fuldstændig ST-segmentopløsning (defineret som >70%) hos kun omkring 50% af patienterne (3,6), hvilket tyder på, at mikrovaskulær perfusion kan forbedres yderligere. I en sådan sammenhæng kan Excimer-laser (EL) spille en vigtig rolle for at reducere hastigheden af ​​mikrovaskulær obstruktion. Koronarlasere er enheder, der udsender elektromagnetisk energi, som ved absorption i den aterosklerotiske plak kan fjerne målvævet (11-12). I løbet af det sidste årti blev en anden generation af pulserende bølgelasere introduceret (13). Disse enheder kombinerer en kort pulsvarighed af lysemission med et langt pauseinterval, hvilket sikrer forebyggelse af termisk skade og negativ effekt på arterievæggen, der skal laser. Den pulserende bølge EL (308 nm, ultraviolet bølgelængde, i UVB-regionen af ​​spektret) er en FDA og EMEA godkendt enhed til behandling af aterosklerotiske koronare læsioner, der anses for "ikke ideel" til standard ballonangioplastik (14-16). Ydermere har kontinuerlig saltvandsskylning af saltvand under laserfremføring gjort det muligt yderligere at reducere varmedannelse og vævsskade. Tilsammen har forbedringer af anordninger og tekniske fremskridt gjort det muligt at sænke frekvensen af ​​proceduremæssige komplikationer og bekræfte sikkerheden ved EL-assisteret angioplastik i offentliggjorte registre (17-18). I tilfælde af trombotisk læsion har EL potentialet til at fordampe trombotisk og plakmateriale, hvilket fører til partikler, der er mindre end størrelsen af ​​erytrocytter, der er usandsynligt at tilstoppe mikrocirkulationen (19-20), og hæmmer trombocytaggregation ved at inducere bedøvelse af blodplader (21) . Endvidere er laseren i stand til at fjerne underliggende trombogen plak, hvilket begrænser dens trombogenicitet (22). EL er blevet brugt i forbindelse med STEMI i registre (23-26) og i et lille randomiseret forsøg vs ballonassisteret PPCI (27), som viser en meget lav frekvens af myokardie-no-reflow, vurderet ved angiografi (omkring 5 %) og elektrokardiografi (ca. 35%). Disse undersøgelser var imidlertid begrænset af den lille stikprøvestørrelse og for de fleste af dem af det ikke-randomiserede design. Således er en randomiseret undersøgelse af EL-assisteret PPCI blevet nødvendig for at evaluere effektiviteten af ​​denne mekaniske strategi for STEMI-patienter. Da MTA-assisteret PPCI i dag er den anbefalede tilgang i de nuværende retningslinjer, bør effektiviteten af ​​EL-assisteret PPCI evalueres i forhold til MTA-assisteret PPCI. Målet med dette forsøg, som vil blive udført på patienter med STEMI, der gennemgår PPCI, er at vurdere overlegenheden af ​​EL-assisteret vs MTA-assisteret PPCI, med som primært slutpunkt hastigheden på 90-min ST-segmentopløsning >70 % og som sekundære endepunkter hastigheden af ​​angiografisk no-reflow, defineret som TIMI flow3 og MBG >=2 (28), evalueringen af ​​infarktstørrelsen, som vurderet af arealet under kurven af ​​hjertemarkører (29) og rate af uønsket remodeling vurderet ved ekkokardiografi ved 6 måneders opfølgning

Beskrivelse af LASER-AMI forsøg

Studere design

LASER-AMI er et randomiseret, åbent, blind-undersøgelse (PROBE), aktivt kontrolleret, multinationalt klinisk forsøg. Patienter, der gennemgår PPCI, vil blive tilfældigt tildelt 1 af 2 interventionsstrategier for reperfusion: MTA-assisteret PPCI alene eller EL-assisteret PPCI alene.

Studieprotokol og procedure

Det informerede samtykke vil blive underskrevet før angiografi. Randomiseringsprocessen vil starte efter afslutningen af ​​diagnostisk angiografi, og patienterne vil blive allokeret til en af ​​følgende to arme: MTA-assisteret PPCI alene; eller EL-assisteret PPCI alene. En fortløbende nummereret og forseglet kuvert vil blive åbnet for at have kendskab til randomiseringsarmen. Hvert tilmeldingscenter modtager fra promoveringscentret et nøjagtigt antal nummererede kuverter, der skal bruges til randomiseringen.

Interventionsproceduren vil blive udført i henhold til det sædvanlige steds lokale protokol. Valget af vaskulær adgang og stenttype vil blive overladt til operatørens skøn. Alle patienter vil modtage aspirin per os (150-325 mg), clopidogrel (600 mg) eller prasugrel eller ticagrelor på skadestuen. Antikoagulantbehandling i kateteriseringslaboratoriet vil blive overladt til operatørens valg i henhold til de seneste ESC-retningslinjer (1); GP IIb/IIIa-hæmmere vil blive overvejet til redningsbehandling, hvis der er angiografiske tegn på massiv trombe, langsom eller ingen reflow eller en trombotisk komplikation. Efter identifikation af den skyldige kar og krydsning af læsionen med guidewiren, vil karrekanalisering starte ved at bruge enten MTA eller EL, i henhold til randomisering (se bilag 1 om råd til ELCA-brug). Valget af MTA-enheder vil blive overladt til hvert websteds sædvanlige tilgængelighed. Komplikationer relateret til enten ELCA eller MTA vil blive registreret (perforation, dissektion) såvel som manglende gendannelse af antegrade flow og manglende krydsende skyldige stenose. Brugen af ​​ballon efter MTA eller EL overlades til operatørens skøn, selvom direkte stenting anbefales. Hos alle patienter, efter MTA eller ELCA, vil intrakoronar adenosin (120 µg som hurtig bolus efterfulgt af 2 mg givet i 33 cc saltvand i 2 minutter som langsom bolus) blive administreret.

Rekanalisering af kar vil blive afsluttet ved koronar stenting. Postdilatation af stenten overlades til operatørens skøn, selvom stentens overekspansion ikke anbefales for at reducere risikoen for ingen reflow.

Angiografisk og elektrokardiografisk analyse

Angiografisk analyse vil blive udført off-line af angiokernelaboratoriet (IsMeTT, Palermo, Italien) og vil omfatte: kvantitativ koronar angiografi (31), TIMI flow (32), korrigeret TIMI frame count (33), MBG (34), kombineret evaluering af TIMI flow og MBG (27), trombescore (35) og Rentrop collateral grading (36). Angiografisk no-reflow vil blive defineret som et endeligt TIMI flow på < 2 eller endeligt TIMI flow 3 med en MBG 0/1 (3,27). Disse parametre vil blive vurderet efter validerede metoder (31-36).

90 minutter efter afslutningen af ​​proceduren vil der blive optaget et 12 aflednings-EKG til analyse af ST-segmentopløsning sammenlignet med indlæggelses-EKG. Komplet ST-segmentopløsning vil blive defineret som >70 % af ST-segment sammenlignet med baseline i både enkelt afledning, der viser maksimal ST-elevation ved indlæggelse og på summen af ​​afledninger, der viser ST-elevation ved indlæggelse (37,38) Baseline EKG vil også blive vurderet off-line for antallet af Q-bølger og terminal forvrængning af QRS (39).

EKG-analyse vil blive udført offline af et EKG-kernelaboratorium (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Italien).

Ekkokardiografisk protokol

På dag 3 til 5 og 6 måneder efter indeksproceduren vil alle patienter gennemgå en omfattende 2D transthorax ekkokardiografiundersøgelse i hvile. Slutsystoliske (LVESV) og slutdiastoliske volumener (LVEDV), LV ejektionsfraktion (LVEF), tilstedeværelse og grad af mitral insufficiens og vægbevægelsesscoreindeks (hvert segment scores fra 1= normal/hyperkinetisk, til 4 = dyskinetisk, i en 16 segment model af venstre ventrikel) vil blive beregnet efter anbefalingerne fra American Society of Echocardiography (40). LV-volumener og ejektionsfraktion vil blive målt ved modificeret biplan Simpsons metode og justeret for kropsoverfladeareal. LV remodellering vil blive defineret som en stigning i slutdiastolisk volumen > 20 % ved 6 måneder efter AMI sammenlignet med hospitalsundersøgelse (7).

Alvorlige uønskede hændelser

Alvorlige bivirkninger vil blive registreret og defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse, der resulterer i hjertedød, vaskulær død, død, re-infarkt, revaskularisering af mållæsioner, revaskularisering af målkar eller stenttrombose. De vil blive kommunikeret til sikkerhedsrådet inden for 24 timer efter deres hændelse.

Blodprøvetagning

Blodprøver vil blive indsamlet før PCI og 4, 8, 12, 24, 36, 48 og 72 timer efter proceduren til måling af kreatinkinase-myokardiebånd (CK-MB) (masse), troponin-T (masse) og hæmoglobinniveauer.

Klinisk opfølgning

Hyppigheden af ​​hjertedød, myokardieinfarkt, revaskularisering af mållæsion og indlæggelseskrævende hjertesvigt vil blive vurderet efter 6 måneder ved interview og klinisk kontrol og efter 1 år ved telefonisk kontakt. I overensstemmelse med protokollen vil interviewere og eksaminatorer ikke vide, hvilket lægemiddel der blev administreret på proceduretidspunktet. Akkumuleringen af ​​sådanne endepunkter vil blive defineret som større uønskede hjertehændelser (MACE'er).

Studie slutpunkt

Slutpunktet for undersøgelsen er sammenligningen af ​​hastigheden af ​​ST-segmentopløsning 90 minutter efter PPCI mellem patienter randomiseret til MTA-assisteret PPCI og EL-assisteret PPCI. Studiet vil således teste, om EL-assisteret PPCI er overlegen i forhold til MTA-assisteret PPCI med hensyn til at reducere forekomsten af ​​elektrokardiografisk no-flow efter udførelse af PPCI.

Sekundære endepunkter er: a) angiografisk no-reflow defineret som et TIMI flow ≤2 eller et TIMI flow 3 med en MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF og WMSI vurderet ved hospitalsindlæggelse og 6 måneders ekkokardiografi; c) infarktstørrelse, defineret som CK-MB og troponin-I-areal under kurven; d) MACEs rate i de to grupper ved 6 og 1 års opfølgning.

Effektberegning

LASER-AMI er et randomiseret, åbent klinisk forsøg, hvor patienter vil blive tilfældigt tildelt 1 af 2 interventionsstrategier (MTA-assisteret PPCI; eller EL-assisteret PPCI). Det primære formål med LASER-AMI-studiet er at teste overlegenheden af ​​EL-assisteret PPCI vs. MTA-assisteret PPCI baseret på frekvensen af ​​post-processuelle STR>70 % efter PPCI. Undersøgelsens stikprøvestørrelse blev drevet til at demonstrere en signifikant forskel i det primære slutpunkt for rate STR >70 %, hvilket var omkring 56 % i et tidligere forsøg med PPCI kun med MTA (10). Med udgangspunkt i sådanne tal og således antaget en hændelsesrate på 76 % i kontrolgruppen med et absolut fald på 20 % i forsøgsgruppen, beregnede vi, at 194 patienter (97 pr. gruppe) skulle indskrives for at have en alfa-fejl på 0,05 og en effekt på 0,80 i en prospektiv 1:1 randomiseret undersøgelse.

Statistisk analyse

Alle analyser vil blive planlagt og udført efter intention-to-treat princippet, da denne tilgang minimerer risikoen for selektionsbias og alfafejl. Kontinuerlige variable (præsenteret som middel ± standardafvigelse) vil blive sammenlignet med Student t-testen for normalfordelte variable og med Wilcoxon-testen for ikke-normalfordelte variable. Chi-kvadrat-test vil blive brugt til at sammenligne diskrete variable (rapporteret som råtal [%]). Oddsratio (OR) med 95 % konfidensintervaller (CI) vil blive beregnet for at sammenligne hændelsesrater i den EL-assisterede PPCI-gruppe versus dem, der blev observeret i den MTA-assisterede PPCI-gruppe (betragtet som kontrolgruppen). En multivariabel logistisk regressionsanalyse vil også blive udført for yderligere at vurdere og bekræfte den uafhængige prædiktive værdi af randomisering til EL-assisteret PPCI for opnåelse af STR>70% (grænseværdi for indtastning 0,05, grænseværdi for fjernelse 0,10). Desuden vil infarktstørrelsesvurdering blive udført, defineret som CK-MB og troponin-I areal under kurven, beregnet ved den lineære trapezmetode (29). Hvis der mangler basislinje- eller 72-timers værdier, sættes værdien til 0, hvorimod manglende mellemværdier vil blive erstattet af lineær interpolation. For patienter, der dør i de første 72 timer efter indskrivning, vil arealet under kurven blive sat som det største område under kurven, der er registreret i undersøgelsen (29). Analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS til Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Statistisk signifikans vil blive defineret ved to-halet p < 0,05.

Derudover vil præspecificerede undergruppeanalyser ved hjælp af multipel logistisk regression eller multipel lineær regression, alt efter behov, blive udført i henhold til følgende variabler: aldersklasse, køn, diabetes, forreste myokardieinfarkt, total iskæmisk tidsafskæring, præ-infarkt angina, baseline angiografisk trombescore, baseline TIMI flow, antal syge kar.