EL ESTUDIO LASER-AMI - Excimer Laser Versus Manual Thrombus Aspiration in Acute Myocardial Infarction (LASER-AMI)

El infarto agudo de miocardio (IAM) es la principal causa de muerte en los países desarrollados. En pacientes con IAM, la pronta reapertura de una arteria coronaria ocluida es el objetivo principal de las terapias de reperfusión para restaurar el flujo sanguíneo normal al miocardio, evitando así la remodelación adversa del ventrículo izquierdo (VI) y la aparición de insuficiencia cardíaca. La intervención coronaria percutánea primaria (ICPP) representa el paso fundamental en el tratamiento actual del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) (1). Sin embargo, en una proporción considerable de pacientes, la ICPP logra la reperfusión de la arteria coronaria epicárdica pero no la reperfusión miocárdica, una condición conocida como ausencia de reflujo (2), que aumenta la extensión del daño miocárdico. La proporción de pacientes que obtienen una reperfusión miocárdica óptima, entre aquellos sin shock cardiogénico sometidos a ICPP, es de alrededor del 35% (3). Por lo tanto, la prevalencia de ausencia de reflujo sigue siendo extremadamente alta. Además, una serie de datos consistentes ha demostrado claramente que la ausencia de reflujo tiene un fuerte impacto negativo en el resultado, anulando el beneficio potencial de la ICPP (4-10). De hecho, en comparación con los pacientes sin reflujo, los pacientes sin reflujo presentan una mayor prevalencia de: 1) complicaciones posinfarto tempranas (arritmias, derrame pericárdico, taponamiento cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva temprana); 2) remodelado adverso del VI; 3) reingresos tardíos por insuficiencia cardíaca; 4) mortalidad. En el hombre, la falta de reflujo es causada por la combinación variable de cuatro mecanismos patogénicos: 1) embolización aterotrombótica distal, 2) lesión isquémica, 3) lesión por reperfusión, 4) susceptibilidad de la microcirculación coronaria a la lesión (3). En consecuencia, se espera que estrategias adecuadamente diseñadas para prevenir o tratar en el momento adecuado cada uno de estos componentes reduzcan el número final de pacientes sin reflujo. Se ha demostrado claramente que la aspiración manual de trombos (ATM) mejora la perfusión microvascular y la supervivencia en pacientes con STEMI tratados con ICPP (9,10). En consecuencia, en las guías actuales de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), la MTA es una recomendación 2a (1). Sin embargo, la resolución completa del segmento ST (definida como >70 %) se obtiene solo en alrededor del 50 % de los pacientes (3,6), lo que sugiere que la perfusión microvascular puede mejorar aún más. En tal contexto, el láser Excimer (EL) puede desempeñar un papel importante para reducir la tasa de obstrucción microvascular. Los láseres coronarios son dispositivos que emiten energía electromagnética que, al absorberse dentro de la placa aterosclerótica, puede reducir el volumen del tejido objetivo (11-12). Durante la última década, se introdujo una segunda generación de láseres de onda pulsada (13). Estos dispositivos combinan una breve duración del pulso de emisión de luz con un largo intervalo de pausa, lo que garantiza la prevención de lesiones térmicas y efectos adversos en la pared arterial del láser. El EL de onda pulsada (308 nm, longitud de onda ultravioleta, en la región UVB del espectro) es un dispositivo aprobado por la FDA y la EMEA para el tratamiento de lesiones coronarias ateroscleróticas consideradas "no ideales" para la angioplastia con balón estándar (14-16). Además, el lavado continuo de solución salina durante el avance del láser ha permitido reducir aún más la generación de calor y el daño tisular. En conjunto, la mejora del dispositivo y el avance técnico han permitido reducir la tasa de complicaciones del procedimiento y confirmar en los registros publicados la seguridad de la angioplastia asistida por EL (17-18). En el contexto de una lesión trombótica, EL tiene el potencial de vaporizar el material trombótico y de la placa, lo que da lugar a partículas más pequeñas que el tamaño de los eritrocitos que probablemente no obstruyen la microcirculación (19-20), e inhibe la agregación plaquetaria, al inducir el aturdimiento de las plaquetas (21) . Además, el láser puede reducir el volumen de la placa trombogénica subyacente, lo que limita su trombogenicidad (22). EL se ha utilizado en el marco de STEMI dentro de los registros (23-26) y en un pequeño ensayo aleatorizado versus ICPP asistida por balón (27), que muestra una tasa muy baja de falta de reflujo miocárdico, según lo evaluado por angiografía (alrededor del 5 %). y electrocardiografía (alrededor del 35%). Sin embargo, estos estudios estuvieron limitados por el pequeño tamaño de la muestra y, en la mayoría de ellos, por el diseño no aleatorio. Por lo tanto, se ha hecho necesario un estudio aleatorizado de ICPP asistida por EL para evaluar la eficacia de esta estrategia mecánica en pacientes con IAMCEST. Como la ICPP asistida por MTA es hoy en día el enfoque recomendado por las guías actuales, la eficacia de la ICPP asistida por EL debe evaluarse frente a la ICPP asistida por MTA. El objetivo de este ensayo, que se llevará a cabo en pacientes con STEMI sometidos a ICPP, es evaluar la superioridad de la ICPP asistida por EL frente a la asistida por MTA, teniendo como punto final primario la tasa de resolución del segmento ST a los 90 min >70 % y como puntos finales secundarios la tasa de no reflujo angiográfico, definida como flujo TIMI3 y MBG >=2 (28), la evaluación del tamaño del infarto, evaluado por el área bajo la curva de marcadores cardíacos (29) y el tasa de remodelado adverso evaluada por ecocardiografía a los 6 meses de seguimiento

Descripción del ensayo LASER-AMI

Diseño del estudio

LASER-AMI es un ensayo clínico multinacional, aleatorizado, de etiqueta abierta, con examen ciego (PROBE), activo y controlado. Los pacientes que se someten a PPCI se asignarán al azar a 1 de 2 estrategias de intervención de reperfusión: PPCI asistida por MTA sola o PPCI asistida por EL sola.

Protocolo y procedimiento de estudio

El consentimiento informado se firmará antes de la angiografía. El proceso de aleatorización comenzará después de completar la angiografía de diagnóstico y los pacientes se asignarán a uno de los dos brazos siguientes: PPCI asistida por MTA sola; o ICPP asistida por EL sola. Se abrirá un sobre sellado y numerado consecutivamente para tener conocimiento del brazo de aleatorización. Cada centro de inscripción recibirá del centro promotor una cantidad exacta de sobres numerados para usar en la aleatorización.

El procedimiento intervencionista se llevará a cabo de acuerdo con el protocolo local habitual del sitio. La elección del acceso vascular y el tipo de stent quedará a criterio del operador. Todos los pacientes recibirán aspirina por vía oral (150-325 mg), clopidogrel (600 mg) o prasugrel o ticagrelor en el servicio de urgencias. La terapia anticoagulante en el laboratorio de cateterismo quedará a elección del operador de acuerdo con las guías recientes de la ESC (1); Los inhibidores de GP IIb/IIIa se considerarán para la terapia de rescate si hay evidencia angiográfica de trombo masivo, reflujo lento o sin reflujo o una complicación trombótica. Después de identificar el vaso culpable y cruzar la lesión con la guía, se iniciará la recanalización del vaso utilizando MTA o EL, según la aleatorización (consulte el apéndice 1 sobre consejos para el uso de ELCA). La elección de los dispositivos MTA se dejará a la disponibilidad habitual de cada sitio. Se registrarán las complicaciones relacionadas con ELCA o MTA (perforación, disección), así como la falta de restauración del flujo anterógrado y la falta de cruce de la estenosis culpable. El uso de balón después de MTA o EL se deja a discreción del operador, incluso si se recomienda la colocación directa de stent. En todos los pacientes, después de MTA o ELCA, se administrará adenosina intracoronaria (120 µg en bolo rápido seguido de 2 mg administrados en 33 cc de solución salina en 2 minutos en bolo lento).

La recanalización del vaso se completará con la colocación de un stent coronario. La posdilatación del stent se deja a discreción del operador, aunque no se recomienda la sobreexpansión del stent para reducir el riesgo de falta de reflujo.

Análisis angiográfico y electrocardiográfico

El análisis angiográfico será realizado fuera de línea por el laboratorio central de angio (IsMeTT, Palermo, Italia) e incluirá: angiografía coronaria cuantitativa (31), flujo TIMI (32), recuento de fotogramas TIMI corregido (33), MBG (34), evaluación combinada de flujo TIMI y MBG (27), puntaje de trombo (35) y calificación colateral de Rentrop (36). El no reflujo angiográfico se definirá como un flujo TIMI final < 2 o un flujo TIMI final 3 con un MBG 0/1 (3,27). Estos parámetros se evaluarán según métodos validados (31-36).

A los 90 minutos de finalizar el procedimiento se registrará un ECG de 12 derivaciones para el análisis de resolución del segmento ST en comparación con el ECG de ingreso. La resolución completa del segmento ST se definirá como >70 % del segmento ST en comparación con el valor inicial tanto en una sola derivación que muestre la máxima elevación del ST al ingreso como en la suma de las derivaciones que muestren elevación del ST al ingreso (37,38) ECG de referencia también se evaluará fuera de línea el número de ondas Q y la distorsión terminal del QRS (39).

El análisis de ECG se realizará fuera de línea por un laboratorio central de ECG (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Italia).

Protocolo ecocardiográfico

En los días 3 a 5 y 6 meses después del procedimiento índice, todos los pacientes se someterán a un examen completo de ecocardiografía transtorácica 2D en reposo. Volúmenes telesistólico (LVESV) y telediastólico (LVEDV), fracción de eyección del VI (LVEF), presencia y grado de insuficiencia mitral e índice de puntuación del movimiento de la pared (cada segmento puntuado de 1 = normal/hipercinético, a 4 = discinético, en un modelo de 16 segmentos del ventrículo izquierdo) se calculará siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía (40). Los volúmenes del VI y la fracción de eyección se medirán mediante el método de Simpson biplano modificado y se ajustarán al área de superficie corporal. El remodelado del VI se definirá como un aumento del volumen telediastólico > 20 % a los 6 meses del IAM en comparación con la exploración intrahospitalaria (7).

Eventos adversos graves

Los eventos adversos graves se registrarán y definirán como cualquier evento médico adverso que resulte en muerte cardíaca, muerte vascular, muerte, reinfarto, revascularización de la lesión diana, revascularización del vaso diana o trombosis del stent. Serán comunicados a la Junta de Seguridad dentro de las 24 horas siguientes a su ocurrencia.

Muestra de sangre

Se tomarán muestras de sangre antes de la ICP y a las 4, 8, 12, 24, 36, 48 y 72 h después del procedimiento para medir la banda miocárdica de creatina quinasa (CK-MB) (masa), troponina-T (masa) y los niveles de hemoglobina.

Seguimiento clínico

La incidencia de muerte cardiaca, infarto de miocardio, revascularización de la lesión diana e insuficiencia cardiaca que requiera hospitalización se evaluará a los 6 meses mediante entrevista y control clínico y al año mediante contacto telefónico. De acuerdo con el protocolo, los entrevistadores y los examinadores no sabrán qué medicamento se administró en el momento del procedimiento. La acumulación de dichos criterios de valoración se definirá como eventos cardíacos adversos mayores (MACE).

Punto final del estudio

El criterio de valoración del estudio es la comparación de la tasa de resolución del segmento ST a los 90 minutos después de la ICPP entre pacientes aleatorizados a ICPP asistida por MTA e ICPP asistida por EL. Por lo tanto, el estudio probará si la PPCI asistida por EL es superior a la PPCI asistida por MTA en la reducción de la incidencia de falta de flujo electrocardiográfico después de realizar la PPCI.

Los puntos finales secundarios son: a) sin reflujo angiográfico definido como un flujo TIMI ≤2 o un flujo TIMI 3 con un MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF y WMSI evaluados mediante ecocardiografía intrahospitalaria ya los 6 meses; c) tamaño del infarto, definido como CK-MB y área bajo la curva de troponina-I; d) Tasa de MACE en los dos grupos a los 6 y 1 año de seguimiento.

Cálculo de potencia

LASER-AMI es un ensayo clínico aleatorizado, abierto, en el que los pacientes serán asignados al azar a 1 de 2 estrategias de intervención (ICPP asistida por MTA o ICPP asistida por EL). El objetivo principal del ensayo LASER-AMI es probar la superioridad de la ICPP asistida por EL frente a la ICPP asistida por MTA en función de la tasa de STR posterior al procedimiento >70 % después de la ICPP. El tamaño de la muestra del estudio fue diseñado para demostrar una diferencia significativa en el criterio principal de valoración de la tasa de STR >70 %, que fue de alrededor del 56 % en un ensayo anterior de ICPP con solo MTA (10). Partiendo de tales cifras y suponiendo así una tasa de eventos del 76 % en el grupo control con una disminución absoluta del 20 % en el grupo experimental, calculamos que debían incluirse 194 pacientes (97 por grupo) para tener un error alfa de 0,05 y un potencia de 0,80 en un estudio prospectivo aleatorizado 1:1.

análisis estadístico

Todos los análisis se planificarán y realizarán de acuerdo con el principio de intención de tratar, ya que este enfoque minimiza el riesgo de sesgo de selección y error alfa. Las variables continuas (presentadas como media ± desviación estándar) se compararán mediante la prueba t de Student para variables con distribución normal y mediante la prueba de Wilcoxon para variables con distribución no normal. Se usarán pruebas de chi-cuadrado para comparar variables discretas (informadas como números sin procesar [%]). Se calcularán las razones de probabilidad (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95 % para comparar las tasas de eventos en el grupo de ICPP asistida por EL frente a las observadas en el grupo de ICPP asistida por MTA (considerado como el grupo de control). También se realizará un análisis de regresión logística multivariable para evaluar y confirmar el valor predictivo independiente de la aleatorización a la ICPP asistida por EL para el logro de STR>70 % (punto de corte para entrada 0,05, punto de corte para eliminación 0,10). Además, se realizará la valoración del tamaño del infarto, definido como el área bajo la curva de CK-MB y troponina-I, calculada por el método trapezoidal lineal (29). Si faltan valores de referencia o de 72 h, el valor se establecerá en 0, mientras que los valores intermedios faltantes se sustituirán por interpolación lineal. Para los pacientes que mueren en las primeras 72 h después de la inscripción, el área bajo la curva se establecerá como el área bajo la curva más grande registrada en el estudio (29). Los análisis se llevarán a cabo utilizando SPSS para Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). La significación estadística se definirá por p < 0,05 de dos colas.

Además, se realizarán análisis de subgrupos preespecificados mediante regresión logística múltiple o regresión lineal múltiple, según corresponda, de acuerdo con las siguientes variables: clase de edad, sexo, diabetes, infarto de miocardio anterior, tiempo límite de isquemia total, angina preinfarto, puntuación de trombo angiográfico basal, flujo TIMI basal, número de vasos enfermos.