O ESTUDO LASER-AMI - Excimer Laser Versus Tromboaspiração Manual no Infarto Agudo do Miocárdio (LASER-AMI)

O infarto agudo do miocárdio (IAM) é a principal causa de morte nos países desenvolvidos. Em pacientes com IAM, a pronta reabertura de uma artéria coronária ocluída é o principal objetivo das terapias de reperfusão para restaurar o fluxo sanguíneo normal para o miocárdio, evitando assim o remodelamento adverso do ventrículo esquerdo (VE) e a ocorrência de insuficiência cardíaca. A intervenção coronária percutânea primária (PPCI) representa o passo fundamental no manejo atual do infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI) (1). No entanto, em uma proporção considerável de pacientes, a PPCI atinge a reperfusão da artéria coronária epicárdica, mas não a reperfusão miocárdica, uma condição conhecida como no-reflow (2), que aumenta a extensão do dano miocárdico. A proporção de pacientes que obtêm reperfusão miocárdica ótima, entre aqueles sem choque cardiogênico submetidos à ICPP, é de cerca de 35% (3). Assim, a prevalência de no-reflow permanece extremamente alta. Além disso, uma série de dados consistentes mostrou claramente que o no-reflow tem um forte impacto negativo no resultado, anulando o benefício potencial do PPCI (4-10). De fato, em comparação com pacientes sem no-reflow, os pacientes com no-reflow apresentam maior prevalência de: 1) complicações pós-infarto precoces (arritmias, derrame pericárdico, tamponamento cardíaco, insuficiência cardíaca congestiva precoce); 2) remodelamento adverso do VE; 3) reinternações tardias por insuficiência cardíaca; 4) mortalidade. No homem, o no-reflow é causado pela combinação variável de quatro mecanismos patogenéticos: 1) embolização aterotrombótica distal, 2) lesão isquêmica, 3) lesão de reperfusão, 4) suscetibilidade da microcirculação coronariana a lesões (3). Como consequência, espera-se que estratégias apropriadamente desenhadas para prevenir ou tratar, no momento certo, cada um desses componentes reduzam o número final de pacientes com no-reflow. A aspiração manual de trombo (MTA) demonstrou claramente melhorar a perfusão microvascular e a sobrevida em pacientes com STEMI tratados por PPCI (9,10). Assim, nas diretrizes atuais da European Society of Cardiology (ESC), o MTA é uma recomendação 2a (1). No entanto, a resolução completa do segmento ST (definida como >70%) é obtida em apenas cerca de 50% dos pacientes (3,6), sugerindo assim que a perfusão microvascular pode ser melhorada. Nesse contexto, o Excimer laser (EL) pode desempenhar um papel importante na redução da taxa de obstrução microvascular. Os lasers coronários são dispositivos que emitem energia eletromagnética que, ao serem absorvidos pela placa aterosclerótica, podem reduzir o tamanho do tecido-alvo (11-12). Na última década, uma segunda geração de lasers de onda pulsada foi introduzida (13). Esses dispositivos combinam uma curta duração de pulso de emissão de luz com um longo intervalo de pausa, garantindo assim a prevenção de lesões térmicas e efeitos adversos na parede arterial a ser laser. A onda pulsada EL (308 nm, comprimento de onda ultravioleta, na região UVB do espectro) é um dispositivo aprovado pela FDA e EMEA para o tratamento de lesões coronárias ateroscleróticas consideradas "não ideais" para angioplastia com balão padrão (14-16). Além disso, o fluxo contínuo de soro fisiológico durante o avanço do laser permitiu reduzir ainda mais a geração de calor e os danos aos tecidos. A melhoria do dispositivo e o avanço técnico juntos permitiram diminuir a taxa de complicações do procedimento e confirmar em registros publicados a segurança da angioplastia assistida por EL (17-18). No cenário de lesão trombótica, o EL tem o potencial de vaporizar o material trombótico e da placa, levando a partículas menores que o tamanho dos eritrócitos que provavelmente não obstruem a microcirculação (19-20) e inibe a agregação plaquetária, induzindo o atordoamento das plaquetas (21) . Além disso, o laser é capaz de diminuir o volume da placa trombogênica subjacente, limitando assim sua trombogenicidade (22). EL tem sido usado no cenário de STEMI dentro de registros (23-26) e em um pequeno estudo randomizado versus PPCI assistido por balão (27), mostrando uma taxa muito baixa de não-refluxo miocárdico, conforme avaliado por angiografia (cerca de 5%) e eletrocardiografia (em torno de 35%). Esses estudos, no entanto, foram limitados pelo pequeno tamanho da amostra e, para a maioria deles, pelo desenho não randomizado. Assim, tornou-se necessário um estudo randomizado de ICPP assistida por EL para avaliar a eficácia dessa estratégia mecânica para pacientes com IAMCSST. Como a PPCI assistida por MTA é atualmente a abordagem recomendada pelas diretrizes atuais, a eficácia da PPCI assistida por EL deve ser avaliada em relação à PPCI assistida por MTA. O objetivo deste estudo, que será realizado em pacientes com STEMI submetidos a PPCI, é avaliar a superioridade da PPCI assistida por EL vs assistida por MTA, tendo como desfecho primário a taxa de resolução do segmento ST em 90 min>70 % e como desfechos secundários a taxa de não-refluxo angiográfico, definida como fluxo TIMI3 e MBG >=2 (28), a avaliação do tamanho do infarto, avaliada pela área sob a curva dos marcadores cardíacos (29) e a taxa de remodelação adversa avaliada por ecocardiografia em 6 meses de acompanhamento

Descrição do estudo LASER-AMI

Design de estudo

O LASER-AMI é um ensaio clínico randomizado, aberto, de exame cego (PROBE), controlado por ativo, multinacional. Os pacientes submetidos a PPCI serão aleatoriamente designados para 1 de 2 estratégias intervencionistas de reperfusão: PPCI assistida por MTA sozinha ou PPCI assistida por EL sozinha.

Protocolo e procedimento do estudo

O consentimento informado será assinado antes da angiografia. O processo de randomização começará após a conclusão da angiografia diagnóstica e os pacientes serão alocados em um dos dois braços a seguir: ICP assistida por MTA isoladamente; ou PPCI assistida por EL sozinha. Um envelope numerado consecutivamente e lacrado será aberto para ter conhecimento do braço de randomização. Cada centro cadastrante receberá do centro promotor um número exato de envelopes numerados para usar na randomização.

O procedimento intervencionista será realizado de acordo com o protocolo local do site usual. A escolha do acesso vascular e do tipo de stent ficará a critério do operador. Todos os pacientes receberão aspirina por via oral (150-325 mg), clopidogrel (600 mg) ou prasugrel ou ticagrelor no departamento de emergência. A terapia anticoagulante no laboratório de cateterismo será deixada à escolha do operador de acordo com as recentes diretrizes da ESC (1); Os inibidores da GP IIb/IIIa serão considerados para terapia de resgate se houver evidência angiográfica de trombo maciço, refluxo lento ou sem refluxo ou complicação trombótica. Após a identificação do vaso culpado e o cruzamento da lesão pelo fio-guia, a recanalização do vaso será iniciada usando MTA ou EL, de acordo com a randomização (consulte o apêndice 1 sobre conselhos para o uso de ELCA). A escolha dos dispositivos MTA ficará a cargo da disponibilidade habitual de cada site. As complicações relacionadas a ELCA ou MTA serão registradas (perfuração, dissecção), bem como a falha em restaurar o fluxo anterógrado e a falta de estenose culpada cruzada. O uso de balão após MTA ou EL fica a critério do operador, mesmo que o stent direto seja recomendado. Em todos os pacientes, após MTA ou ELCA, será administrada adenosina intracoronária (120 µg em bolus rápido seguido de 2 mg administrados em 33 cc de solução salina em 2 minutos em bolus lento).

A recanalização dos vasos será completada por colocação de stent coronário. A pós-dilatação do stent fica a critério do operador, embora a expansão excessiva do stent não seja recomendada para reduzir o risco de não refluxo.

Análise angiográfica e eletrocardiográfica

A análise angiográfica será realizada off-line pelo laboratório angio core (IsMeTT, Palermo, Itália) e incluirá: angiografia coronária quantitativa (31), fluxo TIMI (32), contagem corrigida de quadros TIMI (33), MBG (34), avaliação combinada de fluxo TIMI e MBG (27), pontuação de trombo (35) e classificação colateral Rentrop (36). O no-reflow angiográfico será definido como um fluxo TIMI final < 2 ou fluxo TIMI final 3 com MBG 0/1 (3,27). Esses parâmetros serão avaliados de acordo com métodos validados (31-36).

Aos 90 minutos após o término do procedimento, um ECG de 12 derivações será registrado para análise da resolução do segmento ST em comparação com o ECG de admissão. A resolução completa do segmento ST será definida como > 70% do segmento ST em comparação com a linha de base em ambas as derivações únicas mostrando elevação máxima do ST na admissão e na soma das derivações mostrando elevação do ST na admissão (37,38) ECG de linha de base também será avaliado off-line quanto ao número de ondas Q e distorção terminal do QRS (39).

A análise de ECG será realizada offline por um laboratório central de ECG (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Itália).

Protocolo ecocardiográfico

Nos dias 3 a 5 e 6 meses após o procedimento índice, todos os pacientes serão submetidos a um exame abrangente de ecocardiografia transtorácica 2D em repouso. Volumes sistólico final (LVESV) e diastólico final (LVEDV), fração de ejeção do VE (FEVE), presença e grau de insuficiência mitral e índice de escore de movimento da parede (cada segmento pontuado de 1 = normal/ hipercinético a 4 = discinético, em um modelo de 16 segmentos do ventrículo esquerdo) será calculado seguindo as recomendações da American Society of Echocardiography (40). Os volumes do VE e a fração de ejeção serão medidos pelo método de Simpson biplano modificado e ajustados para a área de superfície corporal. A remodelação do VE será definida como um aumento no volume diastólico final > 20% em 6 meses após o IAM em comparação com o exame intra-hospitalar (7).

Eventos Adversos Graves

Eventos adversos graves serão registrados e definidos como qualquer ocorrência médica desfavorável que resulte em morte cardíaca, morte vascular, morte, reinfarto, revascularização da lesão-alvo, revascularização do vaso-alvo ou trombose de stent. Eles serão comunicados ao Conselho de Segurança em até 24 horas a partir de sua ocorrência.

Amostra de sangue

Amostras de sangue serão coletadas antes da ICP e 4, 8, 12, 24, 36, 48 e 72 h após o procedimento para medir a creatina quinase-banda miocárdica (CK-MB) (massa), troponina-T (massa) e níveis de hemoglobina.

Acompanhamento clínico

A incidência de morte cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização da lesão-alvo e insuficiência cardíaca que requer hospitalização será avaliada em 6 meses por entrevista e verificação clínica e em 1 ano por contato telefônico. De acordo com o protocolo, os entrevistadores e examinadores não saberão qual medicamento foi administrado no momento do procedimento. O acúmulo de tais pontos finais será definido como eventos cardíacos adversos maiores (MACEs).

Ponto final do estudo

O ponto final do estudo é a comparação da taxa de resolução do segmento ST em 90 minutos após PPCI entre pacientes randomizados para PPCI assistida por MTA e PPCI assistida por EL. Assim, o estudo testará se a PPCI assistida por EL é superior à PPCI assistida por MTA na redução da incidência de no-flow eletrocardiográfico após a realização de PPCI.

Os endpoints secundários são: a) no-reflow angiográfico definido como fluxo TIMI ≤2 ou fluxo TIMI 3 com MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF e WMSI avaliados por ecocardiografia intra-hospitalar e de 6 meses; c) tamanho do infarto, definido como área sob a curva de CK-MB e troponina-I; d) Taxa de MACEs nos dois grupos em 6 e 1 ano de acompanhamento.

cálculo de potência

LASER-AMI é um ensaio clínico randomizado, aberto, no qual os pacientes serão designados aleatoriamente para 1 de 2 estratégias de intervenção (PPCI assistida por MTA; ou PPCI assistida por EL). O objetivo principal do estudo LASER-AMI é testar a superioridade do PPCI assistido por EL versus PPCI assistido por MTA com base na taxa de STR pós-procedimento> 70% após PPCI. O tamanho da amostra do estudo foi desenvolvido para demonstrar uma diferença significativa no desfecho primário da taxa STR >70%, que foi de cerca de 56% em um estudo anterior de PPCI apenas com MTA (10). A partir desses números e, portanto, assumindo uma taxa de eventos de 76% no grupo controle com uma redução absoluta de 20% no grupo experimental, calculamos que 194 pacientes (97 por grupo) deveriam ser inscritos para ter um erro alfa de 0,05 e um poder de 0,80 em um estudo prospectivo randomizado 1:1.

Análise estatística

Todas as análises serão planejadas e conduzidas de acordo com o princípio de intenção de tratar, pois essa abordagem minimiza o risco de viés de seleção e erro alfa. As variáveis ​​contínuas (apresentadas como média ± desvio padrão) serão comparadas pelo teste t de Student para variáveis ​​com distribuição normal e pelo teste de Wilcoxon para variáveis ​​com distribuição não normal. Testes qui-quadrado serão usados ​​para comparar variáveis ​​discretas (relatadas como números brutos [%]). Razões de chances (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95% serão calculadas para comparar as taxas de eventos no grupo PPCI assistido por EL versus aquelas observadas no grupo PPCI assistido por MTA (considerado como o grupo controle). Uma análise de regressão logística multivariada também será realizada para avaliar e confirmar o valor preditivo independente da randomização para PPCI assistida por EL para a obtenção de STR>70% (corte para entrada 0,05, corte para remoção 0,10). Além disso, será realizada a avaliação do tamanho do infarto, definido como a área sob a curva de CK-MB e troponina-I, calculada pelo método trapezoidal linear (29). Se os valores da linha de base ou de 72 h estiverem ausentes, o valor será definido como 0, enquanto os valores intermediários ausentes serão substituídos por interpolação linear. Para pacientes que morreram nas primeiras 72 h após a inscrição, a área sob a curva será definida como a maior área sob a curva registrada no estudo (29). As análises serão realizadas no SPSS for Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). A significância estatística será definida por p bicaudal < 0,05.

Além disso, análises de subgrupos pré-especificados por meio de regressão logística múltipla ou regressão linear múltipla, conforme apropriado, serão realizadas de acordo com as seguintes variáveis: classe de idade, sexo, diabetes, infarto anterior do miocárdio, corte total do tempo isquêmico, angina pré-infarto, escore de trombo angiográfico basal, fluxo TIMI basal, número de vasos doentes.