LASER-AMI STUDIEN - Excimer Laser Versus Manuell Trombeaspirasjon ved akutt hjerteinfarkt (LASER-AMI)

Akutt hjerteinfarkt (AMI) er den ledende dødsårsaken i utviklede land. Hos pasienter med AMI er umiddelbar gjenåpning av en okkludert koronararterie hovedmålet med reperfusjonsbehandlinger for å gjenopprette normal blodstrøm til myokard, og dermed forhindre uønsket remodellering av venstre ventrikkel (LV) og forekomst av hjertesvikt. Primær perkutan koronar intervensjon (PPCI) representerer det sentrale trinnet i dagens behandling av hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI) (1). Likevel, hos en betydelig andel av pasientene oppnår PPCI epikardiell koronararterie-reperfusjon, men ikke myokard-reperfusjon, en tilstand kjent som ikke-reflow (2), som øker omfanget av myokardskade. Andelen pasienter som får optimal myokard-reperfusjon, blant de uten kardiogent sjokk som gjennomgår PPCI, er ca 35 % (3). Dermed forblir prevalensen av ikke-reflow ekstremt høy. Videre har en serie konsistente data klart vist at ingen reflow har en sterk negativ innvirkning på resultatet, og negerer den potensielle fordelen med PPCI (4-10). Faktisk, sammenlignet med pasienter uten ikke-reflow, viser pasienter med ingen-reflow en høyere prevalens av: 1) tidlige post-infarktkomplikasjoner (arytmier, perikardial effusjon, hjertetamponade, tidlig kongestiv hjertesvikt); 2) LV uønsket remodellering; 3) sen re-hospitalisering for hjertesvikt; 4) dødelighet. Hos mennesker er ingen reflow forårsaket av den variable kombinasjonen av fire patogenetiske mekanismer: 1) distal aterotrombotisk embolisering, 2) iskemisk skade, 3) reperfusjonsskade, 4) mottakelighet av koronar mikrosirkulasjon for skade (3). Som en konsekvens er hensiktsmessig utformede strategier for å forebygge eller behandle, til rett tid, hver av disse komponentene forventes å redusere det endelige antallet pasienter uten reflow. Manuell trombaspirasjon (MTA) har klart vist seg å forbedre mikrovaskulær perfusjon og overlevelse hos STEMI-pasienter behandlet med PPCI (9,10). Følgelig, i gjeldende retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC), er MTA en 2a-anbefaling (1). Likevel oppnås fullstendig ST-segmentoppløsning (definert som >70%) hos bare ca. 50% av pasientene (3,6), noe som tyder på at mikrovaskulær perfusjon kan forbedres ytterligere. I en slik sammenheng kan Excimer-laser (EL) spille en viktig rolle for å redusere frekvensen av mikrovaskulær obstruksjon. Koronarlasere er enheter som sender ut elektromagnetisk energi som ved absorpsjon i det aterosklerotiske plakket kan fjerne målvevet (11-12). I løpet av det siste tiåret ble en andre generasjon pulsbølgelasere introdusert (13). Disse enhetene kombinerer en kort pulsvarighet av lysemisjon med et langt pauseintervall, og sikrer dermed forebygging av termisk skade og uønsket effekt på arterieveggen som skal laser. Den pulserende bølgen EL (308 nm, ultrafiolett bølgelengde, i UVB-regionen av spekteret) er en FDA og EMEA godkjent enhet for behandling av aterosklerotiske koronare lesjoner som anses som "ikke ideell" for standard ballongangioplastikk (14-16). Videre har kontinuerlig saltvannspyling av saltvann under laserfremføring tillatt å redusere varmeutvikling og vevsskade ytterligere. Sammenlagt har forbedringer og tekniske fremskritt gjort det mulig å redusere prosedyrekomplikasjonsfrekvensen og bekrefte sikkerheten ved EL-assistert angioplastikk i publiserte registre (17-18). Ved trombotiske lesjoner har EL potensial til å fordampe trombotisk og plakkmateriale, noe som fører til partikler mindre enn størrelsen på erytrocytter som usannsynlig vil tette mikrosirkulasjonen (19-20), og hemmer blodplateaggregering, ved å indusere blodplater bedøvende (21) . Videre er laser i stand til å fjerne underliggende trombogene plakk og dermed begrense trombogenesiteten (22). EL har blitt brukt i innstillingen av STEMI i registre (23-26) og i en liten randomisert studie vs ballongassistert PPCI (27), som viser en svært lav rate av myokardial ikke-reflow, vurdert ved angiografi (rundt 5 %) og elektrokardiografi (rundt 35 %). Disse studiene var imidlertid begrenset av den lille prøvestørrelsen og for de fleste av dem av det ikke-randomiserte designet. Dermed har en randomisert studie av EL-assistert PPCI blitt nødvendig for å evaluere effekten av denne mekaniske strategien for STEMI-pasienter. Siden MTA-assistert PPCI i dag er den anbefalte tilnærmingen av gjeldende retningslinjer, bør effektiviteten av EL-assistert PPCI evalueres mot MTA-assistert PPCI. Målet med denne studien, som vil bli utført på pasienter med STEMI som gjennomgår PPCI, er å vurdere overlegenheten til EL-assistert vs MTA-assistert PPCI, med som primært endepunkt frekvensen på 90-min ST-segmentoppløsning >70 % og som sekundære endepunkter hastigheten av angiografisk ikke-reflow, definert som TIMI flow3 og MBG >=2 (28), evalueringen av infarktstørrelsen, som vurdert av området under kurven til hjertemarkører (29) og rate av uønsket remodellering som vurdert ved ekkokardiografi ved 6 måneders oppfølging

Beskrivelse av LASER-AMI-forsøket

Studere design

LASER-AMI er en randomisert, åpen, blindundersøkelse (PROBE), aktiv kontrollert, multinasjonal klinisk studie. Pasienter som gjennomgår PPCI vil bli randomisert til 1 av 2 intervensjonsstrategier for reperfusjon: MTA-assistert PPCI alene eller EL-assistert PPCI alene.

Studieprotokoll og prosedyre

Det informerte samtykket vil bli signert før angiografi. Randomiseringsprosessen vil starte etter fullføring av diagnostisk angiografi og pasienter vil bli allokert til en av følgende to armer: MTA-assistert PPCI alene; eller EL-assistert PPCI alene. En fortløpende nummerert og forseglet konvolutt vil bli åpnet for å ha kunnskap om randomiseringsarmen. Hvert registreringssenter vil motta et eksakt antall nummererte konvolutter fra reklamesenteret som skal brukes til randomiseringen.

Intervensjonsprosedyren vil bli utført i henhold til det vanlige stedets lokale protokoll. Valget av vaskulær tilgang og stenttype vil overlates til operatørens skjønn. Alle pasienter vil få aspirin per os (150-325 mg), klopidogrel (600 mg) eller prasugrel eller ticagrelor i akuttmottaket. Antikoagulantbehandling i kateteriseringslaboratoriet vil bli overlatt til operatørens valg i henhold til nyere ESC-retningslinjer (1); GP IIb/IIIa-hemmere vil bli vurdert for redningsbehandling dersom det er angiografiske tegn på massiv trombe, langsom eller ingen reflom eller en trombotisk komplikasjon. Etter identifisering av den skyldige kar og kryssing av lesjonen med guidewire, vil karrekanalisering starte ved å bruke enten MTA eller EL, i henhold til randomisering (se vedlegg 1 om råd for ELCA-bruk). Valget av MTA-enheter vil bli overlatt til hver sides vanlige tilgjengelighet. Komplikasjoner relatert til enten ELCA eller MTA vil bli registrert (perforering, disseksjon) samt manglende gjenoppretting av antegrad flyt og manglende kryssende skyldigstenose. Bruk av ballong etter MTA eller EL overlates til operatørens skjønn, selv om direkte stenting anbefales. Hos alle pasienter, etter MTA eller ELCA, vil intrakoronar adenosin (120 µg som rask bolus etterfulgt av 2 mg gitt i 33 cc saltvann i 2 minutter som langsom bolus) bli administrert.

Rekanalisering av kar vil bli fullført ved koronar stenting. Postdilatasjon av stenten overlates til operatørens skjønn, selv om stentoverekspansjon ikke anbefales for å redusere risikoen for ingen reflow.

Angiografisk og elektrokardiografisk analyse

Angiografisk analyse vil bli utført off-line av angio-kjernelaboratoriet (IsMeTT, Palermo, Italia) og vil inkludere: kvantitativ koronar angiografi (31), TIMI-flow (32), korrigert TIMI-rammetall (33), MBG (34), kombinert evaluering av TIMI flow og MBG (27), trombescore (35) og Rentrop collateral gradering (36). Angiografisk no-reflow vil bli definert som en endelig TIMI-strøm på < 2 eller endelig TIMI-strøm 3 med en MBG 0/1 (3,27). Disse parameterne vil bli vurdert etter validerte metoder (31-36).

90 minutter etter slutten av prosedyren vil et 12 avlednings-EKG bli registrert for analyse av ST-segmentoppløsning sammenlignet med innleggelses-EKG. Fullstendig ST-segmentoppløsning vil bli definert som >70 % av ST-segment sammenlignet med baseline i både enkelt avledning som viser maksimal ST-elevasjon ved innleggelse og på summen av avledninger som viser ST-elevasjon ved innleggelse (37,38) Baseline EKG vil også bli vurdert off-line for antall Q-bølger og terminal forvrengning av QRS (39).

EKG-analyse vil bli utført offline av et EKG-kjernelaboratorium (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Italia).

Ekkokardiografisk protokoll

På dag 3 til 5 og 6 måneder etter indeksprosedyren vil alle pasienter gjennomgå en omfattende 2D transthorax ekkokardiografiundersøkelse i hvile. End-systolisk (LVESV) og endediastolisk volum (LVEDV), LV ejeksjonsfraksjon (LVEF), tilstedeværelse og grad av mitralinsuffisiens og veggbevegelsesscoreindeks (hvert segment skåres fra 1= normal/hyperkinetisk, til 4 = dyskinetisk, i en 16 segment modell av venstre ventrikkel) vil bli beregnet etter anbefalingene fra American Society of Echocardiography (40). LV-volumer og ejeksjonsfraksjon vil bli målt med modifisert biplan Simpsons metode, og justert for kroppsoverflate. LV-remodellering vil bli definert som en økning i endediastolisk volum > 20 % ved 6 måneder etter AMI sammenlignet med sykehusundersøkelse (7).

Alvorlige uønskede hendelser

Alvorlige bivirkninger vil bli registrert og definert som enhver uheldig medisinsk hendelse som resulterer i hjertedød, vaskulær død, død, re-infarkt, revaskularisering av mållesjoner, revaskularisering av målkar eller stenttrombose. De vil bli kommunisert til sikkerhetsstyret innen 24 timer etter at de inntreffer.

Blodprøvetaking

Blodprøver vil bli tatt før PCI og 4, 8, 12, 24, 36, 48 og 72 timer etter prosedyren for å måle kreatinkinase-myokardbånd (CK-MB) (masse), troponin-T (masse) og hemoglobinnivåer.

Klinisk oppfølging

Forekomsten av hjertedød, hjerteinfarkt, mållesjonsrevaskularisering og hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse vil bli vurdert etter 6 måneder ved intervju og klinisk sjekk og ved 1 år ved telefonkontakt. I tråd med protokollen vil intervjuere og sensorer ikke vite hvilket legemiddel som ble administrert på prosedyretidspunktet. Akkumulering av slike endepunkter vil bli definert som alvorlige uønskede hjertehendelser (MACE).

Studie endepunkt

Sluttpunktet for studien er sammenligningen av hastigheten for ST-segmentoppløsning ved 90 minutter etter PPCI mellom pasienter randomisert til MTA-assistert PPCI og EL-assistert PPCI. Dermed vil studien teste om EL-assistert PPCI er overlegen MTA-assistert PPCI når det gjelder å redusere forekomsten av elektrokardiografisk no-flow etter utførelse av PPCI.

Sekundære endepunkter er: a) angiografisk no-reflow definert som en TIMI flow ≤2 eller en TIMI flow 3 med en MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF og WMSI vurdert ved sykehusinnlegg og 6 måneders ekkokardiografi; c) infarktstørrelse, definert som CK-MB og troponin-I-areal under kurven; d) MACEs rate i de to gruppene ved 6 og 1 års oppfølging.

Effektberegning

LASER-AMI er en randomisert, åpen klinisk studie, der pasienter vil bli tilfeldig tildelt 1 av 2 intervensjonsstrategier (MTA-assistert PPCI; eller EL-assistert PPCI). Hovedmålet med LASER-AMI-studien er å teste overlegenheten til EL-assistert PPCI vs MTA-assistert PPCI basert på frekvensen av post-prosedyre STR>70 % etter PPCI. Studiens utvalgsstørrelse ble drevet for å demonstrere en signifikant forskjell i det primære endepunktet for rate STR >70 %, som var rundt 56 % i en tidligere studie med PPCI med kun MTA (10). Med utgangspunkt i slike tall og dermed forutsatt en hendelsesrate på 76 % i kontrollgruppen med en absolutt 20 % reduksjon i forsøksgruppen, beregnet vi at 194 pasienter (97 per gruppe) måtte registreres for å ha en alfafeil på 0,05 og en kraft på 0,80 i en prospektiv 1:1 randomisert studie.

Statistisk analyse

Alle analyser vil bli planlagt og utført i henhold til intention-to-treat-prinsippet, da denne tilnærmingen minimerer risikoen for seleksjonsbias og alfafeil. Kontinuerlige variabler (presentert som gjennomsnitt ± standardavvik) vil bli sammenlignet med Student t-testen for normalfordelte variabler og med Wilcoxon-testen for ikke-normalfordelte variabler. Chi-kvadrat-tester vil bli brukt til å sammenligne diskrete variabler (rapportert som råtall [%]). Oddsratio (OR) med 95 % konfidensintervall (CI) vil bli beregnet for å sammenligne hendelsesrater i den EL-assisterte PPCI-gruppen mot de observert i den MTA-assisterte PPCI-gruppen (betraktet som kontrollgruppen). En multivariabel logistisk regresjonsanalyse vil også bli utført for å vurdere og bekrefte den uavhengige prediktive verdien av randomisering til EL-assistert PPCI for oppnåelse av STR>70 % (grenseverdi for oppføring 0,05, grenseverdi for fjerning 0,10). Videre vil infarktstørrelsesvurdering bli utført, definert som CK-MB og troponin-I-areal under kurven, beregnet ved den lineære trapesmetoden (29). Hvis grunnlinje- eller 72-t-verdier mangler, vil verdien settes til 0, mens manglende mellomverdier vil bli erstattet med lineær interpolasjon. For pasienter som dør i løpet av de første 72 timene etter innrullering, vil arealet under kurven bli satt som det største arealet under kurven registrert i studien (29). Analyser vil bli utført med SPSS for Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Statistisk signifikans vil bli definert ved to-tailed p < 0,05.

I tillegg vil forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser ved hjelp av multippel logistisk regresjon eller multippel lineær regresjon, etter behov, bli utført i henhold til følgende variabler: aldersklasse, kjønn, diabetes, fremre hjerteinfarkt, total iskemisk tidsavskjæring, pre-infarkt angina, angiografisk trombescore ved baseline, TIMI-strøm ved baseline, antall syke kar.