LO STUDIO LASER-AMI - Laser ad eccimeri rispetto all'aspirazione manuale del trombo nell'infarto miocardico acuto (LASER-AMI)

L'infarto miocardico acuto (AMI) è la principale causa di morte nei paesi sviluppati. Nei pazienti con IMA, l'immediata riapertura di un'arteria coronaria occlusa è l'obiettivo principale delle terapie di riperfusione al fine di ripristinare il normale flusso sanguigno al miocardio, prevenendo così il rimodellamento avverso del ventricolo sinistro (LV) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca. L'intervento coronarico percutaneo primario (PPCI) rappresenta il passo cardine nell'attuale gestione dell'infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) (1). Tuttavia, in una percentuale considerevole di pazienti, la PPCI raggiunge la riperfusione coronarica epicardica ma non la riperfusione miocardica, una condizione nota come no-reflow (2), che aumenta l'entità del danno miocardico. La percentuale di pazienti che ottengono una riperfusione miocardica ottimale, tra quelli senza shock cardiogeno sottoposti a PPCI, è di circa il 35% (3). Pertanto, la prevalenza del no-reflow rimane estremamente elevata. Inoltre, una serie di dati coerenti ha chiaramente dimostrato che il no-reflow ha un forte impatto negativo sull'esito, annullando il potenziale beneficio della PPCI (4-10). Infatti, rispetto ai pazienti senza no-reflow, i pazienti con no-reflow presentano una maggiore prevalenza di: 1) complicanze precoci post-infartuali (aritmie, versamento pericardico, tamponamento cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia precoce); 2) rimodellamento avverso del ventricolo sinistro; 3) ricoveri tardivi per scompenso cardiaco; 4) mortalità. Nell'uomo il no-reflow è causato dalla combinazione variabile di quattro meccanismi patogenetici: 1) embolizzazione aterotrombotica distale, 2) danno ischemico, 3) danno da riperfusione, 4) suscettibilità del microcircolo coronarico al danno (3). Di conseguenza, strategie opportunamente progettate per prevenire o trattare, al momento giusto, ciascuna di queste componenti dovrebbero ridurre il numero finale di pazienti con no-reflow. L'aspirazione manuale del trombo (MTA) ha chiaramente dimostrato di migliorare la perfusione microvascolare e la sopravvivenza nei pazienti con STEMI trattati con PPCI (9,10). Di conseguenza, nelle attuali linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC), MTA è una raccomandazione 2a (1). Tuttavia, la risoluzione completa del segmento ST (definita come >70%) si ottiene solo nel 50% circa dei pazienti (3,6), suggerendo così che la perfusione microvascolare può essere ulteriormente migliorata. In tale contesto, il laser ad eccimeri (EL) può svolgere un ruolo importante per ridurre il tasso di ostruzione microvascolare. I laser coronarici sono dispositivi che emettono energia elettromagnetica che, dopo essere stata assorbita all'interno della placca aterosclerotica, può rimuovere la massa del tessuto bersaglio (11-12). Negli ultimi dieci anni è stata introdotta una seconda generazione di laser ad onda pulsata (13). Questi dispositivi combinano una breve durata dell'impulso di emissione di luce con un lungo intervallo di pausa, garantendo così la prevenzione del danno termico e degli effetti negativi sulla parete arteriosa da laser. L'onda pulsata EL (308 nm, lunghezza d'onda ultravioletta, nella regione UVB dello spettro) è un dispositivo approvato dalla FDA e dall'EMEA per il trattamento delle lesioni coronariche aterosclerotiche considerate "non ideali" per l'angioplastica con palloncino standard (14-16). Inoltre, il flusso continuo di soluzione salina durante l'avanzamento del laser ha permesso di ridurre ulteriormente la generazione di calore e il danno tissutale. Insieme, il miglioramento del dispositivo e il progresso tecnico hanno permesso di ridurre il tasso di complicanze procedurali e di confermare nei registri pubblicati la sicurezza dell'angioplastica EL assistita (17-18). Nel contesto della lesione trombotica, EL ha il potenziale per vaporizzare il materiale trombotico e della placca, portando a particelle più piccole delle dimensioni degli eritrociti che difficilmente ostruiscono la microcircolazione (19-20), e inibisce l'aggregazione piastrinica, inducendo lo stordimento delle piastrine (21) . Inoltre, il laser è in grado di rimuovere la placca trombogenica sottostante limitandone così la trombogenicità (22). EL è stato utilizzato nel contesto dello STEMI all'interno dei registri (23-26) e in un piccolo studio randomizzato vs PPCI assistita da palloncino (27), mostrando un tasso molto basso di no-reflow miocardico, come valutato dall'angiografia (circa il 5%) ed elettrocardiografia (circa il 35%). Questi studi, tuttavia, erano limitati dalla piccola dimensione del campione e per la maggior parte di essi dal disegno non randomizzato. Pertanto, è diventato necessario uno studio randomizzato sulla PPCI assistita da EL per valutare l'efficacia di questa strategia meccanica per i pazienti con STEMI. Poiché la PPCI assistita da MTA è al giorno d'oggi l'approccio raccomandato dalle attuali linee guida, l'efficacia della PPCI assistita da EL dovrebbe essere valutata rispetto alla PPCI assistita da MTA. L'obiettivo di questo studio, che sarà condotto in pazienti con STEMI sottoposti a PPCI, è valutare la superiorità della PPCI assistita da EL rispetto a quella assistita da MTA, avendo come endpoint primario il tasso di risoluzione del segmento ST a 90 minuti> 70 % e come endpoint secondari il tasso di no-reflow angiografico, definito come flusso TIMI3 e MBG >=2 (28), la valutazione della dimensione dell'infarto, valutata dall'area sotto la curva dei marcatori cardiaci (29) e il tasso di rimodellamento avverso valutato mediante ecocardiografia a 6 mesi di follow-up

Descrizione dello studio LASER-AMI

Progettazione dello studio

LASER-AMI è uno studio clinico randomizzato, in aperto, in cieco (PROBE), con controllo attivo e multinazionale. I pazienti sottoposti a PPCI saranno assegnati in modo casuale a 1 di 2 strategie interventistiche di riperfusione: PPCI solo MTA-assistita o solo PPCI EL-assistita.

Protocollo e procedura di studio

Il consenso informato sarà firmato prima dell'angiografia. Il processo di randomizzazione inizierà dopo il completamento dell'angiografia diagnostica e i pazienti saranno assegnati a uno dei seguenti due bracci: solo PPCI assistito da MTA; o solo PPCI assistito da EL. Verrà aperta una busta numerata consecutivamente e sigillata per conoscere il braccio di randomizzazione. Ogni centro di iscrizione riceverà dal centro promotore un numero esatto di buste numerate da utilizzare per la randomizzazione.

La procedura interventistica sarà eseguita secondo il normale protocollo locale del sito. La scelta dell'accesso vascolare e del tipo di stent sarà lasciata alla discrezione dell'operatore. Tutti i pazienti riceveranno aspirina per os (150-325 mg), clopidogrel (600 mg) o prasugrel o ticagrelor nel pronto soccorso. La terapia anticoagulante nel laboratorio di cateterizzazione sarà lasciata alla scelta dell'operatore secondo le recenti linee guida ESC (1); Gli inibitori della GP IIb/IIIa saranno presi in considerazione per la terapia di salvataggio se vi è evidenza angiografica di trombo massiccio, riflusso lento o assente o complicazione trombotica. Dopo l'identificazione del vaso colpevole e l'attraversamento della lesione con il filo guida, inizierà la ricanalizzazione del vaso utilizzando MTA o EL, in base alla randomizzazione (vedere l'appendice 1 sui consigli per l'uso dell'ELCA). La scelta dei dispositivi MTA sarà rimessa alla consueta disponibilità di ciascun sito. Verranno registrate le complicanze correlate all'ELCA o all'MTA (perforazione, dissezione), nonché il mancato ripristino del flusso anterogrado e la mancanza di attraversamento della stenosi colpevole. L'utilizzo del palloncino dopo MTA o EL è lasciato alla discrezione dell'operatore, anche se è consigliato lo stenting diretto. In tutti i pazienti, dopo MTA o ELCA, verrà somministrata adenosina intracoronarica (120 µg come bolo rapido seguiti da 2 mg somministrati in 33cc di soluzione fisiologica in 2 minuti come bolo lento).

La ricanalizzazione dei vasi sarà completata dallo stenting coronarico. La postdilatazione dello stent è lasciata alla discrezione dell'operatore, sebbene l'eccessiva espansione dello stent non sia raccomandata per ridurre il rischio di mancato riflusso.

Analisi angiografiche ed elettrocardiografiche

L'analisi angiografica sarà eseguita off-line dal laboratorio angiografico (IsMeTT, Palermo, Italia) e includerà: angiografia coronarica quantitativa (31), flusso TIMI (32), conteggio dei fotogrammi TIMI corretto (33), MBG (34), valutazione combinata del flusso TIMI e MBG (27), del punteggio del trombo (35) e della classificazione collaterale di Rentrop (36). Il no-reflow angiografico sarà definito come un flusso TIMI finale < 2 o un flusso TIMI finale 3 con un MBG 0/1 (3,27). Questi parametri saranno valutati secondo metodi validati (31-36).

A 90 minuti dalla fine della procedura verrà registrato un ECG a 12 derivazioni per l'analisi della risoluzione del tratto ST rispetto all'ECG di ricovero. La risoluzione completa del segmento ST sarà definita come >70% del segmento ST rispetto al basale in entrambe le derivazioni singole che mostrano il massimo sopraslivellamento ST al momento del ricovero e sulla somma delle derivazioni che mostrano sopraslivellamento ST al momento del ricovero (37,38) ECG basale saranno valutati anche off-line per numero di onde Q e distorsione terminale del QRS (39).

L'analisi dell'ECG sarà eseguita offline da un core lab ECG (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ancona, Italia).

Protocollo ecocardiografico

Dal giorno 3 al 5 e al mese 6 dopo la procedura indice tutti i pazienti saranno sottoposti a esame ecocardiografico transtoracico 2D completo a riposo. Volumi telesistolici (LVVS) e telediastolici (VVEDV), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), presenza e grado di insufficienza mitralica e indice di punteggio della cinetica di parete (ogni segmento ha ottenuto un punteggio da 1= normale/ipercinetico, a 4 = discinetico, in un modello a 16 segmenti del ventricolo sinistro) sarà calcolato seguendo le raccomandazioni dell'American Society of Echocardiography (40). I volumi del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione saranno misurati con il metodo di Simpson del biplano modificato e aggiustati per l'area della superficie corporea. Il rimodellamento del ventricolo sinistro sarà definito come un aumento del volume telediastolico > 20% a 6 mesi dopo l'IMA rispetto all'esame intraospedaliero (7).

Eventi avversi gravi

Gli eventi avversi gravi saranno registrati e definiti come qualsiasi evento medico sfavorevole che provochi morte cardiaca, morte vascolare, morte, reinfarto, rivascolarizzazione della lesione bersaglio, rivascolarizzazione del vaso bersaglio o trombosi dello stent. Saranno comunicati al Safety Board entro 24 ore dal loro verificarsi.

Prelievo di sangue

I campioni di sangue saranno raccolti prima del PCI e a 4, 8, 12, 24, 36, 48 e 72 ore dopo la procedura per misurare la creatina chinasi-banda miocardica (CK-MB) (massa), troponina-T (massa) e livelli di emoglobina.

Seguito clinico

L'incidenza di morte cardiaca, infarto miocardico, rivascolarizzazione della lesione target e scompenso cardiaco che richieda il ricovero sarà valutata a 6 mesi mediante colloquio e controllo clinico e ad 1 anno mediante contatto telefonico. In linea con il protocollo, gli intervistatori e gli esaminatori non sapranno quale farmaco è stato somministrato al momento della procedura. L'accumulo di tali endpoint sarà definito come eventi cardiaci avversi maggiori (MACE).

Punto finale dello studio

L'end-point dello studio è il confronto del tasso di risoluzione del segmento ST a 90 minuti dopo la PPCI tra i pazienti randomizzati a PPCI assistita da MTA e PPCI assistita da EL. Pertanto, lo studio verificherà se la PPCI assistita da EL è superiore alla PPCI assistita da MTA nella riduzione dell'incidenza di assenza di flusso elettrocardiografico dopo l'esecuzione di PPCI.

Gli endpoint secondari sono: a) angiografico no-reflow definito come un flusso TIMI ≤2 o un flusso TIMI 3 con un MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF e WMSI valutati mediante ecocardiografia intraospedaliera ea 6 mesi; c) dimensione dell'infarto, definita come area CK-MB e troponina-I sotto la curva; d) Tasso di MACE nei due gruppi al follow-up a 6 e 1 anno.

Calcolo della potenza

LASER-AMI è uno studio clinico randomizzato in aperto, in cui i pazienti verranno assegnati in modo casuale a 1 di 2 strategie interventistiche (PPCI assistita da MTA o PPCI assistita da EL). L'obiettivo principale dello studio LASER-AMI è testare la superiorità della PPCI assistita da EL rispetto alla PPCI assistita da MTA in base al tasso di STR post-procedurale> 70% dopo PPCI. La dimensione del campione dello studio è stata potenziata per dimostrare una differenza significativa nell'endpoint primario del tasso STR >70%, che era di circa il 56% in un precedente studio di PPCI con solo MTA (10). Partendo da tali cifre e assumendo quindi un tasso di eventi del 76% nel gruppo di controllo con una diminuzione assoluta del 20% nel gruppo sperimentale, abbiamo calcolato che 194 pazienti (97 per gruppo) dovevano essere arruolati per avere un errore alfa di 0,05 e un potenza di 0,80 in uno studio prospettico randomizzato 1:1.

analisi statistica

Tutte le analisi saranno pianificate e condotte secondo il principio dell'intenzione di trattare, poiché questo approccio riduce al minimo il rischio di bias di selezione e errore alfa. Le variabili continue (presentate come media ± deviazione standard) saranno confrontate con il test t di Student per variabili con distribuzione normale e con il test di Wilcoxon per variabili con distribuzione non normale. Verranno utilizzati test chi-quadrato per confrontare variabili discrete (riportate come numeri grezzi [%]). Gli odds ratio (OR) con intervalli di confidenza (CI) al 95% saranno calcolati per confrontare i tassi di eventi nel gruppo PPCI assistito da EL rispetto a quelli osservati nel gruppo PPCI assistito da MTA (considerato come gruppo di controllo). Verrà inoltre eseguita un'analisi di regressione logistica multivariata per valutare ulteriormente e confermare il valore predittivo indipendente della randomizzazione a PPCI assistito da EL per il raggiungimento di STR>70% (cut-off per l'ingresso 0,05, cut-off per la rimozione 0,10). Verrà inoltre eseguita la valutazione della dimensione dell'infarto, definita come area di CK-MB e troponina-I sotto la curva, calcolata con il metodo del trapezio lineare (29). Se mancano i valori della linea di base o di 72 ore, il valore verrà impostato su 0, mentre i valori intermedi mancanti verranno sostituiti dall'interpolazione lineare. Per i pazienti che muoiono nelle prime 72 ore dopo l'arruolamento, l'area sotto la curva verrà impostata come l'area sotto la curva più grande registrata nello studio (29). Le analisi saranno effettuate utilizzando SPSS per Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). La significatività statistica sarà definita da p < 0.05 a due code.

Inoltre, verranno eseguite analisi di sottogruppi prespecificati mediante regressione logistica multipla o regressione lineare multipla, a seconda dei casi, in base alle seguenti variabili: classe di età, sesso, diabete, infarto miocardico anteriore, cutoff del tempo ischemico totale, angina pre-infartuale, punteggio angiografico del trombo al basale, flusso TIMI al basale, numero di vasi malati.