Randomizovaná kontrolovaná studie k posouzení blokády napěťově řízených sodíkových kanálů během operace u operovatelného karcinomu prsu

Napěťově řízené sodíkové kanály V průběhu let existuje více důkazů, že iontové kanály jsou zapojeny do onkogenního procesu. Mezi nimi jsou napěťově řízené sodíkové kanály (VGSC) exprimované v nenervových nebo nesvalových orgánech často spojeny s metastatickým chováním různých rakovin.

Exprese VGSC byla hlášena jak in vitro, tak in vivo v řadě lidských karcinomů, včetně rakoviny prsu Iontové kanály jsou hlavní signální molekuly exprimované v široké škále tkání. Podílejí se na určování různých buněčných funkcí, jako je proliferace, transport rozpuštěných látek, regulace objemu, enzymová aktivita, sekrece, invaze, genová exprese, spojení excitace-kontrakce a mezibuněčná komunikace.4 Aktivita VGSC přispívá k mnoha buněčnému chování, které je integrální s metastázami, včetně extenze buněčného procesu, laterální motility a galvanotaxe, příčné invaze a aktivity sekreční membrány.

V literatuře byla široce popsána korelace mezi transportem Na a onkogenezí. V roce 1980 bylo ukázáno, že transformované myší buňky mléčné žlázy mají 3krát vyšší obsah intracelulárního sodíku než netransformované buňky.5 Navíc důkazy naznačují, že zvýšení sodíkového proudu dovnitř přes sodíkové kanály řízené napětím zvýšilo invazivní kapacitu rakoviny prsu.6 Amilorid může také inhibovat růst a proliferaci buněk adenokarcinomu mléčné žlázy, což naznačuje, že aktivita epiteliálních Na kanálů (ENaC) koreluje s proliferací buněk rakoviny prsu

Současné důkazy naznačují, že aktivita VGSC je nezbytná a dostatečná pro invazivitu rakovinných buněk8. Nedávná studie in vitro ukázala, že lidská buněčná linie rakoviny prsu MDA MB 231 exprimovala funkční VGSC9. Molekulární povaha VGSC a jeho funkční význam pro rakovinu prsu in vivo se však v současnosti studují.

Bylo hlášeno, že chirurgické operace u rakoviny indukují šíření rakovinných buněk do okolních tkání nebo do oběhu10,11 a infiltrační anestetika mohou inhibovat imunitní odpověď12-14. Ačkoli mechanismus ještě není objasněn, infiltrační anestetika, jako je lidokain, mají účinek stabilizující membránu (Seeman, 1972) a tato činidla by mohla mít přímé účinky na rakovinné buňky. Proto je důležité objasnit účinky infiltračních anestetik na chování nádorových buněk.

Běžně používaná lokální anestetika inhibují VGSC a mají také unikátní membránový stabilizační účinek prostřednictvím jiných neznámých mechanismů. Studie Mammota et al 15 uvádí, že lignokain účinně inhiboval invazivní schopnost lidských rakovinných buněk (HT1080, HOS a RPMI-7951) v koncentracích používaných při chirurgických operacích (5-20 mM). Lidokain snižoval schopnost invaze těchto buněk tím, že částečně inhiboval uvolňování HB-EGF z buněčného povrchu a k tomuto účinku přispěla modulace intracelulární koncentrace Ca2+. Kromě toho lidokain (5-30 mM) infiltroval kolem místa inokulace, in vivo inhiboval plicní metastázy buněk myšího osteosarkomu (LM 8).

Dávka lidokainu 15:

40 mM (1%) lidokain se obvykle používá pro infiltrační anestezii při chirurgických operacích. Nižší koncentrace (1-20 mM) lidokainu byly dostatečné k potlačení invazivní schopnosti rakovinných buněk14. Jeden mM lidokain inhiboval invazivní schopnost buněk HT1080 přibližně o 50 % a 20 mM lidokain inhiboval schopnost invaze úplně. Lidokain také inhiboval v závislosti na dávce invazivní schopnost buněk HOS a RPMI-7951, i když byl na buňky HOS méně účinný. Lignokain uplatňuje svůj anestetický účinek ucpáním sodíkového kanálu 16, avšak 10 mM tetrodotoxinu (TTX), specifického inhibitoru sodíkového kanálu, mělo malý vliv na invazivní schopnost buněk HT1080. 10 mM lidokain-N-ethylbromidu (NEB), který neprochází buněčnou membránou, mělo také malý vliv na invazivní schopnost buněk.

Cíle

Primární cíl:

• Vyhodnotit in vivo schopnost lokálních anestetik, jako je lignokain, snížit šíření rakovinných buněk během operace a zlepšit interval bez onemocnění

Sekundární cíl

• Vyhodnotit in vivo schopnost lokálních anestetik, jako je lignokain, ovlivnit dlouhodobé přežití.

Metodika / Plán léčby

Studovaný lék (0,5% lidokain 60mM) bude testován v intraoperačním prostředí před operací bude testován v randomizovaném nastavení.:

Rameno A: 60 mM 0,5% lignokainu bude injikováno peritumorálně před excizí. Lokální anestetikum by mělo být injikováno na všech 6 povrchů nádoru a také do nádoru. Počkejte 7 minut na jeho působení a poté operaci. (intervenční rameno) Rameno B: Žádná injekce lignokainu před excizí (kontrolní rameno)