Ensaio controlado randomizado para avaliar o bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem durante a cirurgia no câncer de mama operável

Canais de sódio dependentes de voltagem Ao longo dos anos, há mais evidências de que os canais iônicos estão envolvidos no processo oncogênico. Entre estes, os canais de sódio dependentes de voltagem (VGSC) expressos em órgãos não nervosos ou não musculares são frequentemente associados ao comportamento metastático de diferentes tipos de câncer.

A expressão de VGSCs foi relatada in vitro e/ou in vivo em uma variedade de carcinomas humanos, incluindo câncer de mama. Os canais iônicos são as principais moléculas de sinalização expressas em uma ampla variedade de tecidos. Eles estão envolvidos na determinação de uma variedade de funções celulares, como proliferação, transporte de soluto, controle de volume, atividade enzimática, secreção, invasão, expressão gênica, acoplamento excitação-contração e comunicação intercelular.4 A atividade de VGSC contribui para muito do comportamento celular integrante da metástase, incluindo extensão do processo celular, motilidade lateral e galvanotaxia, invasão transversal e atividade da membrana secretora.

A correlação entre o transporte de Na e a oncogênese tem sido amplamente relatada na literatura. Em 1980, as células mamárias de camundongos transformadas mostraram ter um conteúdo de sódio intracelular 3 vezes maior do que as células não transformadas.5 Além disso, evidências sugerem que o aumento da corrente interna de sódio através dos canais de sódio controlados por voltagem aumentou a capacidade invasiva do câncer de mama.6 Além disso, o crescimento e a proliferação de células de adenocarcinoma mamário podem ser inibidos pela amilorida, sugerindo que a atividade dos canais epiteliais de Na (ENaC) está correlacionada com a proliferação de células de câncer de mama

As evidências atuais sugerem que a atividade de VGSC é necessária e suficiente para a invasão de células cancerígenas8. Um estudo in vitro recente mostrou que a linha celular de câncer de mama humano MDA MB 231 expressava VGSCs9 funcionais. No entanto, a natureza molecular do VGSC e sua relevância funcional para o câncer de mama in vivo estão atualmente em estudo.

Foi relatado que operações cirúrgicas para câncer induzem a disseminação de células cancerígenas nos tecidos circundantes ou na circulação10,11 e os anestésicos de infiltração podem inibir a resposta imune12-14. Embora o mecanismo ainda não tenha sido elucidado, os anestésicos de infiltração, como a lidocaína, têm ação estabilizadora de membrana (Seeman, 1972) e esses agentes podem ter efeitos diretos nas células cancerígenas. Portanto, é importante esclarecer os efeitos dos anestésicos de infiltração sobre o comportamento das células tumorais.

Os agentes anestésicos locais comumente usados ​​inibem as VGSCs e também possuem uma ação única de estabilização da membrana por meio de outros mecanismos desconhecidos. Um estudo de Mammota et al 15 relatou que a lidocaína inibiu efetivamente a capacidade invasiva de células cancerígenas humanas (HT1080, HOS e RPMI-7951) em concentrações usadas em operações cirúrgicas (5-20 mM). A lidocaína reduziu a capacidade de invasão dessas células ao inibir parcialmente a liberação de HB-EGF da superfície celular e a modulação da concentração intracelular de Ca2+ contribuiu para essa ação. Além disso, lidocaína (5-30 mM) infiltrada ao redor do local de inoculação inibiu metástases pulmonares de células de osteossarcoma murino (LM 8) in vivo.

Dose de lidocaína15:

A lidocaína 40 mM (1%) é geralmente usada para anestesia por infiltração em operações cirúrgicas. Concentrações mais baixas (1-20mM) de lidocaína foram suficientes para suprimir a capacidade invasiva das células cancerígenas14. A lidocaína 1 mM inibiu a capacidade invasiva das células HT1080 em cerca de 50%, e a lidocaína 20 mM inibiu completamente a capacidade de invasão. A lidocaína também inibiu de forma dependente da dose a capacidade invasiva das células HOS e RPMI-7951, embora tenha sido menos eficaz nas células HOS. A lidocaína exerce sua ação anestésica obstruindo o canal de sódio 16, no entanto, 10 mM de tetrodotoxina (TTX), um inibidor específico do canal de sódio, teve pouco efeito sobre a capacidade invasiva das células HT1080. Dez mM lidocaína-N-etilbrometo (NEB), que não atravessa a membrana celular, também teve pouco efeito sobre a capacidade invasiva das células.

Objetivos

Objetivo primário:

• Avaliar a capacidade in vivo de agentes anestésicos locais como lidocaína para diminuir a disseminação de células cancerígenas durante a cirurgia e melhorar o intervalo livre de doença

Objetivo Secundário

• Avaliar a capacidade in vivo de agentes anestésicos locais, como lidocaína, em impactar a sobrevida a longo prazo.

Metodologia / Plano de tratamento

A droga do estudo (0,5% lidocaína 60mM) será testada no ambiente intraoperatório antes da cirurgia será testada em um ambiente randomizado.:

Braço A: 60mM de lidocaína a 0,5% serão injetados peritumoralmente antes da excisão. O anestésico local deve ser injetado em todas as 6 superfícies do tumor e também dentro do tumor. Aguardar 7 minutos para sua ação seguida de cirurgia. (Braço de intervenção) Braço B: Sem injeção de lidocaína antes da excisão (braço de controle)