Randomizowana, kontrolowana próba oceniająca blokadę kanałów sodowych bramkowanych napięciem podczas operacji chirurgicznego raka piersi

Kanały sodowe bramkowane napięciem Z biegiem lat pojawia się coraz więcej dowodów na udział kanałów jonowych w procesie onkogennym. Wśród nich kanały sodowe bramkowane napięciem (VGSC) wyrażane w narządach nienerwowych lub niemięśniowych są często związane z przerzutowym zachowaniem różnych nowotworów.

Ekspresję VGSC odnotowano zarówno in vitro, jak i/lub in vivo w szeregu ludzkich raków, w tym w raku sutka. Kanały jonowe są głównymi cząsteczkami sygnalizacyjnymi ulegającymi ekspresji w wielu różnych tkankach. Są zaangażowane w określanie różnych funkcji komórkowych, takich jak proliferacja, transport substancji rozpuszczonej, regulacja objętości, aktywność enzymatyczna, wydzielanie, inwazja, ekspresja genów, sprzężenie pobudzenia-skurczu i komunikacja międzykomórkowa.4 Aktywność VGSC przyczynia się do wielu zachowań komórkowych integralnych z przerzutami, w tym wydłużania procesu komórkowego, ruchliwości bocznej i galwanotaksji, inwazji poprzecznej i aktywności błony wydzielniczej.

W literaturze szeroko opisywano korelację między transportem Na a onkogenezą. W 1980 r. wykazano, że transformowane komórki sutka myszy mają 3-krotnie wyższą zawartość sodu w komórkach niż komórki nietransformowane.5 Ponadto dowody sugerują, że zwiększenie napływającego prądu sodowego przez kanały sodowe bramkowane napięciem zwiększa zdolność inwazyjną raka piersi.6 Amiloryd może również hamować wzrost i proliferację komórek gruczolakoraka sutka, co sugeruje, że aktywność nabłonkowych kanałów Na (ENaC) jest skorelowana z proliferacją komórek raka piersi

Obecne dowody sugerują, że aktywność VGSC jest konieczna i wystarczająca do inwazyjności komórek nowotworowych8. Niedawne badanie in vitro wykazało, że ludzka linia komórkowa raka piersi MDA MB 231 wyrażała funkcjonalne VGSC9. Jednak molekularny charakter VGSC i jego funkcjonalne znaczenie dla raka piersi in vivo są obecnie przedmiotem badań.

Donoszono, że operacje chirurgiczne raka powodują rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych do otaczających tkanek lub do krążenia10,11, a anestetyki infiltracyjne mogą hamować odpowiedź immunologiczną12-14. Chociaż mechanizm pozostaje do wyjaśnienia, nasiękowe środki znieczulające, takie jak lidokaina, mają działanie stabilizujące błonę (Seeman, 1972) i środki te mogą mieć bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe. Dlatego ważne jest wyjaśnienie wpływu anestetyków nasiękowych na zachowanie się komórek nowotworowych.

Powszechnie stosowane miejscowe środki znieczulające hamują VGSC, a także posiadają unikalne działanie stabilizujące błonę poprzez inne nieznane mechanizmy. Badanie przeprowadzone przez Mammota i wsp. 15 wykazało, że lignokaina skutecznie hamowała zdolność inwazyjną ludzkich komórek nowotworowych (HT1080, HOS i RPMI-7951) w stężeniach stosowanych podczas operacji chirurgicznych (5-20 mM). Lidokaina zmniejszała zdolność do inwazji tych komórek poprzez częściowe hamowanie wydalania HB-EGF z powierzchni komórki i modulację wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+, która przyczyniała się do tego działania. Ponadto lidokaina (5-30 mM) infiltrowała wokół miejsca wstrzyknięcia, hamując in vivo przerzuty mysich komórek kostniakomięsaka (LM 8) do płuc.

Dawka lidokainy15:

Lidokaina 40 mM (1%) jest zwykle stosowana do znieczulenia nasiękowego przy operacjach chirurgicznych. Niższe stężenia (1-20 mM) lidokainy były wystarczające do zahamowania inwazyjnej zdolności komórek nowotworowych14. Jedna mM lidokaina hamowała inwazyjną zdolność komórek HT1080 o około 50%, a 20 mM lidokaina całkowicie hamowała zdolność inwazyjną. Lidokaina hamowała również zależnie od dawki zdolność inwazyjną komórek HOS i RPMI-7951, chociaż była mniej skuteczna w przypadku komórek HOS. Lignokaina wywiera działanie znieczulające poprzez blokowanie kanału sodowego 16, jednak 10 mM tetrodotoksyny (TTX), swoistego inhibitora kanału sodowego, miało niewielki wpływ na zdolność inwazyjną komórek HT1080. DziesięciomM bromek lidokainy-N-etylu (NEB), który nie przenika przez błonę komórkową, również miał niewielki wpływ na inwazyjność komórek.

Cele

Podstawowy cel:

• Ocena in vivo zdolności miejscowych środków znieczulających, takich jak lignokaina, do zmniejszenia rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych podczas operacji i wydłużenia okresu wolnego od choroby

Cel drugorzędny

• Ocena in vivo wpływu miejscowych środków znieczulających, takich jak lignokaina, na przeżycie długoterminowe.

Metodologia / Plan leczenia

Badany lek (0,5% lidokaina 60 mM) zostanie przetestowany w warunkach śródoperacyjnych przed operacją zostanie przetestowany w warunkach randomizowanych.:

Ramię A: 60 mM 0,5% lignokainy zostanie wstrzyknięte okołoguzowo przed wycięciem. Miejscowy środek znieczulający należy wstrzyknąć na wszystkie 6 powierzchni guza, a także w guz. Poczekaj 7 minut na jego działanie, a następnie wykonaj zabieg. (Ramię interwencji) Ramię B: Brak wstrzyknięcia lignokainy przed wycięciem (Ramię kontrolna)